A perverzív „zsíros” szövet-átalakítás kettős szerepe az életkorral

Maria Conte

1 Kísérleti, Diagnosztikai és Speciális Orvostudományi Tanszék (DIMES), Bolognai Egyetem, Bologna, Olaszország

2 Tárcaközi Központ „L. Galvani ”(CIG), Bolognai Egyetem, Bologna, Olaszország

Morena Martucci

1 Kísérleti, Diagnosztikai és Speciális Orvostudományi Tanszék (DIMES), Bolognai Egyetem, Bologna, Olaszország

Marco Sandri

3 Velencei Molekuláris Orvostudományi Intézet, Padova, Olaszország

4 Orvostudományi Tanszék, Padovai Egyetem, Padova, Olaszország

Claudio Franceschi

5 IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna, Bologna, Olaszország

6 Nyizsnyij Novgorodi Lobacsevszkij Állami Egyetem, Nyizsnyij Novgorod, Oroszország

Stefano Salvioli

1 Kísérleti, Diagnosztikai és Speciális Orvostudományi Tanszék (DIMES), Bolognai Egyetem, Bologna, Olaszország

2 Tárcaközi Központ „L. Galvani ”(CIG), Bolognai Egyetem, Bologna, Olaszország

Absztrakt

Bevezetés

Jól leírták, hogy a zsírtömeg megnövekedett aránya befolyásolja a test anyagcseréjét, és központi szerepet játszik számos krónikus betegségben, ideértve az inzulinrezisztenciát, az elhízást, a szív- és érrendszeri betegségeket, a II-es típusú cukorbetegséget és a szarkopéniát (1, 10, 11).

Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a lipideloszlásban bekövetkező változásokat az életkor előrehaladtával, és javaslatot teszünk arra, hogy: (i) az általánosított megnövekedett zsírmennyiséget (zsírszövet vagy intracelluláris lipidcseppek formájában) adaptívként kell értelmezni. a környezeti viszonyokra adott válasz, és mint ilyen, önmagában nem káros jelenség; (ii) antagonisztikus pleiotropia esete lehet, vagyis bár idős korában káros hatása van, rendkívül hosszú élettartam alatt védővé válhat.

A zsírmassza szerepe az evolúcióban és az öregedés során

A testzsír-tárolásnak hosszú evolúciós múltja van, és alapvető stratégiát képvisel az energiahordozók tárolására, amely döntő fontosságú a túléléshez olyan körülmények között, ahol az élelmiszer nem áll rendelkezésre folyamatosan (12). Minden élő organizmus, a prokariótáktól az emlősökig, képes tárolni az energiát, amely mobilizálható egy igényre, például a növekedésre, az anyagcserére és a szaporodásra (13). Míg az egyszerű organizmusok csak azonnali szükségletre reagálva nyerik és használják fel az energiát, a bonyolultabb organizmusok kifejlesztettek egy mechanizmust az energia tárolására zsírszövet vagy méhen kívüli lipid lerakódás formájában (5). A rovarokban a zsírtestek nemcsak a lipidlerakódásokat képviselik, hanem olyan szerveket is, amelyek képesek a májéhoz hasonló komplex endokrin és exokrin funkciók ellátására (14). A zsír testek bioszintetikus és metabolikus tevékenységeiket a keringő fehérjék termelésével, hormonokként használják, amelyek számos fiziológiai körülmények között szükségesek, például morfogenezisben, a petesejt érésében, valamint a lipid- és szénhidrát-anyagcserében (15).

Zsíros tömegeloszlás az emberi öregedésben

Normális öregedéskor a teljes zsírtömeg a felnőtt élettartama alatt megnő, csúcsértéke körülbelül 65–70 év, míg extrém idős korban a zsírtömeg csökken (26). A következő bekezdésekben leírjuk a test különböző zsírtömeg-típusait (zsírszövet és méhen kívüli lipidraktárak), valamint az ilyen zsírtömeg újraeloszlását az öregedés során.

Fehér zsírszövet (WAT)

Összességében a WAT több fiziológiai folyamatban vesz részt, amint azt az állatmodelleken végzett különböző vizsgálatok is bizonyítják. Leptinhiányos ob/ob egereken végzett metabolikus és immun diszfunkciókkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a WAT transzplantációja normalizálja a magas glükózszintet, a testtömeget és a termékenységet (33), valamint a thymus/lép sejtességét és gyulladásos paramétereit, például az IL-6-t ( 21). Ezenkívül a WAT új védelmi szerepét javasolták az immunválaszban (34). Különösen a baktériumokkal fertőzött egerek WAT-ja képezi a memória T-sejtek populációjának tárházát, és elősegíti a fertőzésekre adott védő memória-választ (34). Embereken, és különösen egészséges százéveseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a WAT rendkívüli idős korban döntő fontosságúvá válik, mivel olyan keringő tényezőket választ ki, mint az adiponektin, amelyek védő metabolikus és gyulladáscsökkentő fenotípussal társulnak (35, 36).

Összességében mindezen adatok arra utalnak, hogy az öregedéssel történő WAT átalakításnak nemcsak negatív, hanem pozitív hatása is lehet az egészségre.

Barna zsírszövet (BAT)

Embereknél a BAT bőséges újszülöttekben és csecsemőkben, míg serdülőkortól felnőttkorig fokozatosan csökken (42, 43). Felnőtteknél a BAT mennyiségét számos tényező modulálja, mint például a hormonok, a fizikai aktivitás, a hidegnek való kitettség és a diéta (44, 45), azonban az öregedés során csökken az ezekre az ingerekre adott válaszkészség (46). A BAT endokrin szerepe miatt számos bizonyíték bizonyítja, hogy indukciója védő szerepet játszik az életkorral összefüggő anyagcsere-betegségek ellensúlyozásában. Míg a BAT elvesztése hajlamosítja a WAT felhalmozódását és a súlygyarapodást (47), a BAT transzplantációja egér modellekben fokozza az energiafogyasztást, a fogyást és az inzulinérzékenységet, és megakadályozza vagy akár meg is fordítja az elhízást (48, 49). Kimutatták azt is, hogy a kalória-korlátozás képes stimulálni a BAT növekedését, védelmet nyújtva a fő, életkorral összefüggő patológiák ellen, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a rák és a neurodegeneratív rendellenességek (50, 51). Sőt, a BAT tömegének megnövekedett szintje elősegíti a hosszú élettartamot és fokozza az anyagcserét (52).

Bézs zsírszövet és barnulás

Méhen kívüli lipidraktárak

Mindezek a megállapítások azt jelzik, hogy a nem zsírszövetekben a zsír felhalmozódásának egyensúlya fontos az egészséges állapot fenntartása szempontjából, sőt, a zsírfelesleg és -hiány is összefügg a patológiák kialakulásával (20).

A zsírszövet endokrin szerepe az öregedés során

A zsírszövet fontos endokrin szerv, amely számos élettani funkciót vezérel, mint például az étvágyat, a testsúlyt, az inzulinérzékenységet, a zsíreloszlást, a glükóz- és lipidanyagcserét, a neuroendokrin funkciókat. Ez az endokrin aktivitás befolyásolja az egész test anyagcseréjét azáltal, hogy felszabadítja az FFA-t, az adipokint, a citokint és más molekuláris tényezőket (85), amelyek pleiotróp funkciót töltenek be a különböző szövetekben, például a májban, a vázizomban, a szívben, a tüdőben, az erekben és az érzékszervi receptorokban, például mint szagló. A legújabb vizsgálatok azt mutatják, hogy a szaglási rendszer szorosan kapcsolódik a zsírszövethez az energiaegyensúly szabályozásában (86, 87). Különösen a szagló nyálkahártyát és a hagymát olyan receptorokkal látják el, amelyek zsírszármazékokból származnak, mint például a leptin és az adiponektin, amelyeken keresztül befolyásolják a test anyagcseréjét (88). Továbbra sem világos, hogy az adipozitás életkorral kapcsolatos változásai hogyan módosítják a szagló funkciót. Ésszerű azt gondolni, hogy az öregedéssel járó zsírszövet-diszfunkció befolyásolhatja az energia homeosztázisát azáltal, hogy ezen adipokinek előállításával megzavarja a szaglórendszert, és a szaglócsatorna kimenetei pedig a zsírszövet módosításainak okai.

A zsírszövet és az abból származó adipokinek összességében kritikus szerepet játszanak az egész test energia-anyagcseréjének, valamint az életkorral összefüggő főbb diszfunkciók és hosszú élettartam szabályozásában.

A szervek bevonása és a zsír behatolása öregedéssel

A csecsemőmirigy és a csontvelő két olyan szerv, amely erősen ki van téve az életkorral összefüggő változásoknak. Az elsődleges limfoid szerveket képviselik, alapvető szerepet játszanak az immunrendszer sejtkomponenseinek biztosításában az élettartam alatt (124). A thymus felelős a timocita differenciálódásáért és a T-sejtekké éréséért, míg a csontvelő az összes vérsejt képződésének és a B-sejtek érésének fő helyszíne. A thymus az életkor előrehaladtával fokozatosan elveszíti funkcionalitását egy folyamatban, amelyet tímusz involúciónak vagy atrófiának neveznek (125, 126). Ez a jelenség a születés után viszonylag hamar megkezdődik, és a thymus tömegének jelentős csökkenését és a thymusban történő helyettesítést eredményezi a thymusban, de a perifériás területeken is (127, 128). Úgy tűnik, hogy a WAT-tal történő szervpótlás minden olyan fajnál előfordul, amely rendelkezik a csecsemőmirigy jelzésével, jelezve, hogy ez a folyamat nemcsak evolúciós ősi és konzervált (129), hanem fontos a csecsemőmirigy veszteségének ellensúlyozására is, a szerv méretének az egész életen át történő fenntartásával (125).

Az öregedés adipocita felhalmozódást indukál a csontvelő üregében is, ami a hemopoietikus aktivitás csökkenését és a csontvesztés rendellenességeit eredményezi. A csontvelő mezenhimális őssejtjei (MSC) adipocitákat vagy csontképző oszteoblasztokat eredményezhetnek. Az életkor előrehaladtával ezek az MSC-k inkább differenciálódnak adipocitákká, amelyek a velő elterjedt sejtpopulációjává válhatnak. Számos tanulmány azt sugallja, hogy ez a folyamat az oszteogén és a vérképző tevékenységek károsodásához vezet (130–132), és számos, az életkorral összefüggő betegség, például osteoporosis és II típusú cukorbetegség kialakulásához kapcsolódik (133, 134). Azt javasolják azonban, hogy a csontvelőben a zsírszövet jelenléte szükséges és előnyös legyen a csont egészsége szempontjából, különösen akkor, ha a BAT jellemzői vannak (135).

Mint korábban említettük, az öregedés a zsírszövet beszivárgásával jár együtt olyan nem zsíros helyeken is, amelyek általában nem vesznek részt a zsírraktározásban. Ez az életkorral összefüggő méhen kívüli adipozitás a szervek és szövetek progresszív károsodásával jár. Ez a jelenség különösen a vázizomzatra, a májra, a hasnyálmirigyre és a szívre hat. A vázizomzatban fokozott zsírlerakódás figyelhető meg mind az intra-, mind az izmok közötti helyeken. Ez a két típusú méhen kívüli adipozitás negatívan befolyásolja az izom erejét és minőségét, amint azt laboratóriumunk és mások korábbi tanulmányai bizonyították (75, 136, 137). Idősebb embereknél az intramuszkuláris lipidtartalom összefügg az inzulinrezisztenciával és az anyagcserezavarok kialakulásával (138). Ezenkívül a csontvázizomban a fibro-adipogén progenitorokként (FAP) jelzett őssejtek egy része úgy tűnik, hogy fontos szerepet játszik az izmok közötti zsírszövet (IMAT) beszivárgásában, amely jelenség a progresszív izomzavarokhoz kapcsolódik. Úgy tűnik, hogy az FAP-k az adipogén differenciálódás felé mozognak az izmok inaktivitása által (139). Ezért elfogadható, hogy a csontvázizom életkor előrehaladtával megfigyelt megnövekedett zsírtartalmát adaptív válasznak tekintjük a mutált organizmus kérelmekre.

A hasnyálmirigy az öregedéssel számos változáson megy keresztül, nemcsak térfogata, hanem szerkezete is. Különösen a hasnyálmirigy antero-posterior átmérőjének jelentős csökkenését, a hasnyálmirigy lobulációjának növekedését és a parenchimális komponens csökkenését figyelték meg egyidejű parenchimális zsírtömeg növekedéssel (zsírpótlás vagy lipomatosis). Ezt a hasnyálmirigy zsírpótlást a zsírszövet infltrációja jellemzi, mint interlobuláris zsír, a hasnyálmirigy-lebenyek között, az erek körül felhalmozódva (140, 141). A hasnyálmirigy-zsír beszivárgásának növekedése az öregedéssel nem jól érthető, és még mindig vita tárgyát képezi. A zsírpótlás mértéke alanyonként változik, és attól függ, hogy milyen állapotban élnek vagy kórosak minden egyes személy. Mindenesetre, mint más szervekben, a hasnyálmirigy életkorral összefüggő atrófiája is társul a zsírmasszával történő helyettesítéshez.

A májban az intracelluláris zsírtömeg növekedése a hepatocitákban csak a máj szervének progresszív diszfunkciójával jár együtt. Számos bizonyíték azt mutatja, hogy a májzsírok beszivárgása az oxidatív stressz, a gyulladásos válasz és a sejtek öregedésének növekedésével jár, ami a máj szerkezetének megváltozásához és az alkoholmentes zsírmájbetegségek (NAFLD) kialakulásához vezet (142, 143). Az öregedés májzsírosodás-okaira vagy következményeire vonatkozó vizsgálatok még mindig korlátozottak. Számos bizonyíték azonban azt sugallja, hogy a NAFLD progressziója összefügg a telomer rövidülésével, a megnövekedett p21 expresszióval és a megnövekedett M1 makrofág gyulladásos válaszokkal, amelyek a sejtek öregedésének specifikus markereinek számítanak (144, 145). Ezeknek a markereknek a megnövekedett expressziós szintje az adipocitákban is megfigyelhető, ami azt jelzi, hogy az oxidatív stressz alatt lévő adipociták ROS-szintje megnövekedett, a telomerek megrövidülnek, és az inzulinérzékenység csökkenésével az öregedő/gyulladáscsökkentő fenotípusra váltanak.

Szívében az epicardialis adipozitás nagysága megnő a szívizom és a szívburok között (147). Egészséges körülmények között a szív zsírszövetének élettani funkciói vannak, beleértve az anyagcsere, a termogén és a mechanikai funkciókat (148). Új eredmények azt mutatják, hogy az epikardiális zsír főként a barna vagy bézs színű adipocitákhoz hasonló tulajdonságokkal rendelkező adipocitákból áll (149), amelyek védő szerepet játszanak az anyagcsere-betegségek kialakulása ellen (150). Különösen ezek az adipociták antiaterogén citokinek, például adiponektin és adrenomedullin parakrin szekrécióján keresztül hatnak. Az epikardiális zsír azonban hajlamos az életkorral összefüggő változásokra. Valójában az öregedés során a barna/bézs zsírszövet barna-fehér átmeneten megy keresztül, amely működésképtelenné válik, és hozzájárul számos patológia kialakulásához.