A biszakodil hatása a növekvő vastagbél ürítésre és a vastagbél teljes átjutására egészséges önkéntesekben

Absztrakt

Háttér és cél

A biszakodil hatásmechanizmusa a felkészületlen emberi vastagbélben nem világos. Célunk az volt, hogy értékeljük az orális biszakodil hatását az emberek teljes és regionális vastagbéltranzitjára. \

Mód

Kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, 25 egészséges résztvevővel végzett vizsgálatban összehasonlították az orális biszakodil (naponta 5 mg/nap) és a placebo hatását a vastagbéltranzitra. Validált szcintigráfiát alkalmaztunk 111 késleltetett felszabadulású kapszulában az ileokolonikus régióba juttatott szénnel, a vastagbéltranzit mérésére. Összehasonlítottuk az elsődleges tranzit-végpontokat, a vastagbél kiürülésének (AC) t1/2 emelkedését és a vastagbél izotópjának geometriai középpontját (GC) 24 órán belül (teljes tranzit) (Wilcoxon rangösszeg teszt).

Eredmények

Jelentős kezelési hatások voltak az AC t1/2-nél, a biszakodilcsoport gyorsított ürülést mutatott [medián 6,5 óra, interkvartilis tartomány (IQR) 5,0 - 8,0 óra] a placebo csoporthoz képest [11,0 óra (7,0 - 17,1)], P = 0,03]. A vastagbél GC 24 órás számbeli különbségei [biszakodil medián 3,0 (2,2 - 3,8), placebo 4,0 (3,1 - 4,6)] nem voltak szignifikánsak (P = 0,19). A GC 4 órában nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket.

Következtetés

Az orális 5 mg biszakodil egészséges felnőttekben felgyorsítja az AC-t a felkészületlen vastagbélben; ez a fellépés hozzájárulhat a gyógyszer székrekedés elleni hatékonyságához.

BEVEZETÉS

A biszakodil egy difenil-metán hashajtó, amelyet székrekedés kezelésére használnak azóta, hogy 1952-ben piacra lépett, és újabban a bél kiürítésének megkönnyítésére a vizsgálati eljárások (például kolonoszkópia, bárium beöntés) vagy műtétek előtt. Úgy tűnik, főleg a vastagbélben hat, és általában a szájon át történő beadást követő 6–12 órán belül, a rektális beadást követően pedig 15–60 percen belül hatékony.

A Physician's Desk Reference 1 jelzi, hogy székrekedés esetén a bisakodilt szokásos napi 5-10 mg-os dózisban adják bélben oldódó bevonattal ellátott tablettákként éjszaka vagy 10 mg kúpként vagy beöntésként reggel beadva. 10-20 mg-os adagokat adnak szájon át a teljes bélkiürítéshez, majd másnap reggel 10 mg-os kúpként.

Emberekben mind orális, mind rektális alkalmazás után a biszakodilt bél- és baktériumenzimek hidrolizálják dezacetilezett aktív metabolittá, amely felelős a hashajtásért. Bélben oldódó tablettákkal vagy kúpokkal a gyomor-bél traktusból történő felszívódás minimális; a felszívódó kis mennyiség glükuronid formájában ürül a vizelettel. A biszakodil főleg a széklettel ürül. Valójában Roth és mtsai. A 2. ábra azt mutatta, hogy a szájon át alkalmazott készítménynek csak 16% -a szívódik fel, a hashajtó hatás 7,7 ± 1,7 órával kezdődött a bevitel után, és nem volt nyilvánvaló összefüggés a hashajtó hatás és a plazmaszint között. A bisakodil végbélkúpban történő beadása észlelhetetlen vagy alacsony plazmaszintet eredményezett, annak ellenére, hogy 20 ± 10 perc múlva gyors hashajtó volt. Flig és mtsai. 3 megerősítette ezeket az eredményeket, és arra a következtetésre jutott, hogy a kúp hashajtó hatása a végbél helyi hatásából ered. A bisakodil ezen hatásának gyorsasága arra utal, hogy a vékonybél szekréciójára gyakorolt hatás valószínűleg nem az egyetlen mechanizmus, amely laxushoz vezet.

Így a biszakodil hashajtó hatása kétféle hatásmódon alapszik: a myoelektromos és motoros aktivitás stimulálása a vastagbélben 4 - 7 és a bél szekréciójának stimulálása. 2 A motoros funkciókra vonatkozó jelentett hatások azonban az előkészített vagy megtisztított disztális vastagbélre összpontosítottak, kivéve egy olyan tanulmányt, amely egyetlen fémjelző anyag átjutását értékelte a teljes vastagbélen keresztül 7, valamint egy olyan tanulmányt, amely röntgensugárzás nélküli markereket használt, és amelyet alacsony számú röntgenfelvételek. 8 Az orális biszakodil hatásmechanizmusa a felkészületlen vastagbélben, különösen a proximális vagy az emelkedő vastagbélben nem világos.

Ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy összehasonlítsák az 5 mg per os biszakodil és a placebo hatásait a vastagbél teljes átjutására és a felemelkedő vastagbél kiürülési idejére.

MÓD

Trial Design és résztvevők

Véletlenszerű, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztünk az 5 mg per os biszakodil vastagbéltranzitra gyakorolt hatásáról 25 egészséges férfi és nem terhes, nem szoptató, 18–52 éves női résztvevőn. A tanulmányt a Mayo Klinika Intézményi Felülvizsgálati Testülete jóváhagyta, és minden résztvevő aláírta a tájékozott beleegyezést. A résztvevők folytathatták alacsony, stabil dózisú pajzsmirigy-pótló, ösztrogén-pótló és fogamzásgátló tablettákat vagy depó ösztrogén-injekciókat.

A kizárási kritériumok között szerepelt a gyógyszerek alkalmazása a dózis kezdetétől számított 48 órán belül, a gyomor-bélrendszert befolyásoló strukturális vagy anyagcsere-betegségek/állapotok, valamint a funkcionális emésztőrendszeri rendellenességek. Kizárták azokat a résztvevőket, akiknek korábban hasi műtétük volt, kivéve vakbélműtétet, kolecisztektómiát, méheltávolítást vagy sérvkorrekciót, vagy más ismert betegségeket, például cukorbetegséget, szív- és érrendszeri vagy tüdőbetegségeket. A szűréshez a 9 bélbetegség kérdőív rövidített változatát alkalmazták a diszpepsziában, irritábilis bél szindrómában vagy jelentős emésztőrendszeri tünetekben szenvedő alanyok kizárására. A 16 kérdésből a résztvevőknek 3 vagy kevesebb pozitív választ kellett kapniuk (enyhébbtől a legrosszabbig), hogy részt vehessenek. Azok az alanyok, akik az előző 30 nap során részt vettek egy másik klinikai vizsgálatban, nem voltak jogosultak.

Vastagbél tranzitmérések

A vastagbéltranzit értékeléséhez bevett szcintigráfiai módszereink adaptációját alkalmaztuk. 10 - 12 Röviden, 111 aktívszénre adszorbeált részecskéket metakriláttal bevont, késleltetett felszabadulású kapszula juttatott a vastagbélbe. 12 Minden résztvevő egy éjszakai böjt után (utolsó étkezés előző nap 21:00 óra előtt) reggel 6: 00-kor bevette a 111 szénnel ellátott kapszulát. Amikor bebizonyosodott, hogy a kapszula kiürült a gyomorból (30 percenként készített képekkel, miközben a beteg éhezett), minden résztvevő a vizsgálati gyógyszert és a szokásos reggelit (218 kcal tojásliszt) kapta 0-kor, és két standardizált ételt 4-kor. óra (530 kcal csirkemell) és 8 óra (750 kcal steak vacsora) a gyógyszer beadása után.

A korábbi tanulmányokhoz hasonlóan változó érdeklődésű régió programot használtak a tranzit mérésére. 10 - 12 A 0. idő a vizsgálati gyógyszer befogadásának ideje. A vizsgálati gyógyszer beadása után az első 10 órában 30 percenként kaptunk hasi képeket, az étkezés utáni első 2 órában a felvételeket 15 percenként növeltük. A vizsgálati gyógyszer bevétele után 24 órával végleges vizsgálatot végeztek. A teszt teljesítményjellemzőit másutt foglaljuk össze. 13.

Tranzit adatok elemzése

A geometriai középpont (GC) a különböző vastagbélrégiók [emelkedő vastagbél (AC), keresztirányú vastagbél (TC), csökkenő vastagbél (DC), rectosigmoid (RS)] és a széklet számának súlyozott átlaga, 1-5. bármikor a vastagbélszám arányát az egyes vastagbélrégiókban megszorozzuk súlytényezőjével az alábbiak szerint: (% AC × 1 +% TC × 2 +% DC × 3 +% RS × 4 +% széklet × 5)/100 = GC. Így a magasabb GC a vastagbél gyorsabb tranzitját tükrözi.

A váltakozó áramú ürítést a t1/2 összegezte, amelyet az értékek lineáris interpolációjával számítottunk ki az AC ürítési görbén. A tranzakció gyorsulásának vagy késésének bemutatása (ugyanazon értékelési paraméterek alkalmazásával) a prukalopriddal, tegaseroddal, alozetronral és rekombináns humán neurotropinnal végzett korábbi vizsgálatokban megjósolja a megfelelő szerek hatását a bélműködési zavarokra. 14 - 17 Az elsődleges hatásosság paraméterek az AC t1/2 és a GC voltak 24 óránál. A másodlagos végpont GC volt 4 órával.

Statisztikai analízis

Az adatokat medián és interkvartilis tartományban (IQR) fejezzük ki, a teljes tartomány és a szélső értékek a doboz és a bajusz ábrákon vannak feltüntetve. A tranzakciós profilok összehasonlítására Wilcoxon Rank Sum Tesztet használtak a biszakodilra és a placebóra adott válaszként (SigmaStat, SPSS, Chicago, IL, USA). P érték 1. táblázat). 14 - 17 A táblázat feltünteti azokat a „hatásméreteket” (az átlagértékek különbsége a teljes csoportok átlagértékének százalékában), amelyeket 80% -os teljesítménnyel, 0,05 α-os szinten, egyszerű kétmintás z-teszt alkalmazásával lehetett kimutatni. a két csoport (N = 12 csoportonként).

Asztal 1

Statisztikai teljesítménymérés

Colon Transit Response VariableCV (%) egészséges alanyokban Hatásméret (%) 80% -os teljesítménnyel detektálható (n = 12/csoport)

Geometriai központ (4 órakor)	44%	50%
Geometriai Központ (24 órakor)	40%	46%
T1/2 növekvő vastagbél	51%	58%

CV, variációs együtthatók.

EREDMÉNYEK

Résztvevők

Minden résztvevő befejezte a tanulmányt. A randomizálás eredményeként 13 alany kapott placebót, 12 alany pedig biszakodilt. A biszakodilcsoport átlagos életkora 34,1 ± 3,8 éves volt, a placebo csoporté pedig 30,9 ± 2,0 éves. A biszakodilcsoport női és férfi aránya 7/6, a placebo csoporté pedig 7/5 volt. A bisakodil-csoport átlagos testtömeg-indexe 26,8 ± 1,2 kg/m 2, a placebo csoporté 26,4 ± 1,3 kg/m 2 volt. Ezekben a paraméterekben nem volt szignifikáns különbség a két csoport között.

A biszakodil hatása a vastagbél tranzitjára

A vastagbél GC a placebo csoport 4 órájában 1,0 (IQR; 1,0–1,2), a biszakodilcsoporté 1,2 (IQR; 1,0–1,2). A két csoport között nem volt szignifikáns különbség (1. ábra). A vastagbél GC a placebo csoport 24 órájában 3,0 (IQR; 2,2 - 3,8), a biszakodilcsoporté 4,0 [(IQR; 3,1–4,6), P = 0,19, 1. ábra].

A biszakodil hatása a felszálló vastagbél kiürítésére t1/2 és a teljes vastagbél tranzitjára 24 órán belül. A biszakodilcsoport szignifikánsan felgyorsította az emelkedő vastagbél ürülést a placebo csoporthoz képest (p = 0,03). Ne feledje, hogy a placebó hatására a felemelkedő vastagbélből a teljes transzitussá válás 24 órán belül nagyon változó; ezzel szemben a biszakodilcsoportban a felmenő vastagbél átmenő vastagbél-átjutása következetesen halad, mindhárom résztvevő kivételével. Tehát, bár a vastagbél geometriai központja nem volt szignifikáns a biszakodilban és a placebóban (p = 0,19), a 12 résztvevő közül 9 jelentősen progresszívnek tűnik az emelkedő és az átfogó vastagbél tranzit között.

A biszakodil hatása a növekvő vastagbél kiürítésére

A 2. ábra szekvenciális szcintiszkánok példáit mutatja be a résztvevőknél, akiket randomizáltak biszakodilra vagy placebóra. Az AC t1/2 11,0 (IQR; 7,0 - 17,1) óra volt a placebo csoportban, a biszakodil csoporté pedig 6,5 [(IQR; 5,0 - 8,0), 1. ábra]. A bisakodil csoport jelentősen felgyorsította az AC kiürülését a placebo csoporthoz képest (P = 0,03). Az 1. ábra az egyes résztvevők számára a t1/2 felemelkedő vastagbél kiürülésének (ahol az alacsonyabb számok a gyorsabb kiürülést tükrözik) és a vastagbél geometriai középpontjának 24 órás előrehaladását mutatják (ahol a nagyobb számok a gyorsabb átmenetet tükrözik). Az ábra rendellenes progressziót mutat a placebóval. Ezzel szemben a biszakodilt kapó 3 résztvevő kivételével a t1/2 kiürülése viszonylag gyorsan növekszik a vastagbélben, de a vastagbél átmeneti transzportja viszonylag csekély.

Vastagbéltranzit szcintiszkánok 4, 6 és 8 órakor biszakodilt vagy placebót kapó betegeknél. A kép intenzitása a számlálás koncentrációját tükrözi az egyes régiókban. A változó érdeklődési területek az izotóp köré emelkedő, keresztirányú és csökkenő régiókban húzódnak. Vegye figyelembe, hogy a biszakodil felgyorsítja a vastagbél kiürülését a placebóhoz képest.

VITA

Ez a kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat bebizonyította, hogy az alacsony dózisú orális biszakodil felgyorsítja az előkészületlen felszálló vastagbél kiürülését egészséges alanyokban.

A biszakodilt sok éven át használták első vonalbeli hashajtóként, és a klinikai tapasztalatok azt sugallják, hogy hatásos, mégis csak néhány ellenőrzött tanulmány áll rendelkezésre annak hatásmechanizmusának vizsgálatára. 18, 19 Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a biszakodil hidragóg volt, vagyis a bél vízszekrécióját indukálta. A biszakodil stimulál más mechanizmusokat, amelyek laxációt és szekréciót eredményezhetnek, ideértve a nitrogén-monoxid szintáz stimulálását, a 21 mucin szekrécióját 22 és a nyálkahártya permeabilitásának növelését. 23 A bélszekréciót okozó egyéb szerek, például a lubiproszton és a linaklotid szintén felgyorsítják a vastagbél átjutását. 24, 25

Bizonyíték van arra is, hogy a biszakodil lokálisan hat a vastagbélben, közvetlenül fokozva a mozgékonyságot, csökkentve a vastagbél 7, 26, 27 átfogó tranzitját és növelve a széklet víztartalmát. 28 Ugyanakkor kevés olyan tanulmány létezik, amely értékelné mechanizmusait a felkészületlen vastagbél fiziológiásabb állapota alatt. Ewe és mtsai. A 7. ábra lenyűgöző gyorsulást mutatott a röntgensugárzás nélküli markerek vastagbél-átjutásának [7 ± 8 (SD) óra a biszakodil esetében, szemben a 31 ± 14 óra a kontrollokkal). A napi 10 mg bisakodil három napig szintén felgyorsította a vastagbél átmeneti transzportját. 29 Korábbi vizsgálatok alapján azonban nem világos, hogy ennek oka volt-e a vastagbél proximális vagy disztális tranzitjára gyakorolt hatás.

Általánosságban elmondható, hogy nem invazív technikákra van szükség a vastagbél regionális transzportjának részletesebb értékeléséhez. Radiopaque marker technikák, amelyeket széles körben használnak a vastagbél tranzit értékelésére az egyes képeken a marker lenyelése után 4 vagy 5 nappal, nagy sugárzási dózist igényelnek az AC kiürülésének felméréséhez. Ezenkívül a nagyobb, nem emészthető markerek kevésbé fiziológiásak lehetnek, összehasonlítva a szcintigráfiában használt 1-2 mm-es vagy kisebb markerekkel. 30

Az előkészületlen proximális vastagbél jelentősen felgyorsult ürítése 5 mg biszakodil p.o. valószínűleg releváns lesz a gyógyszer haszna mechanizmusa szempontjából a laxation kiváltásában. Így az AC kiürülésének jelentős gyorsulása csökkentheti a folyadék felszívódásának idejét egy vastagbél régióban, amely a folyadék felszívódásának nagy képességéről ismert. Az AC kiürülésének felgyorsulása megváltoztathatja a széklet konzisztenciáját, kiegészítve a gyógyszer szekréciós hatásait. Ratnaike és mtsai. 32 kimutatta, hogy a biszakodil rontja a folyadék felszívódását azáltal, hogy aktiválja az adenilát-ciklázt az enterocitákban, növeli a ciklikus AMP-t, és a Cl - és HCO3 - aktív szekréciót, a Na +, a K + és a víz passzív kiáramlását, valamint a Na + és Cl - felszívódás gátlását okozza. enterocita. Indokolt feltételezni azt is, hogy a biszakodil hatása a vékonybél és a vastagbél víz- és elektrolit-szekréciójára hozzájárul az AC vagy a vastagbél tranzitjának felgyorsult kiürüléséhez, amint azt a kloridcsatornákat aktiváló egyéb szekréciós szerek (lubiproszton) 33 vagy a guanilát-cikláz - C-receptor, amely a cisztás fibrózis transzmembrán szabályozóján keresztül klorid-szekréciót vált ki. 24.

Egy másik példa a carcinoid hasmenés, amely szekréciós és motoros hasmenést is okoz. A lokálisan beadott biszakodil motoros funkciókra gyakorolt hatását a bal vagy a disztális vastagbélben bizonyították. A biszakodil lokálisan hat az AC-ben, hogy közvetlenül fokozza a proximális vastagbél mozgékonyságát. Kamm és mtsai. 6 5,5 mg biszakodilt adott be a léphajlításba, és dokumentálta a disztális vastagbélben nagy amplitúdójú szaporodott kontrakciók indukcióját. Bassotti és mtsai. 27 vizsgálta egy 10 mg-os biszakodil-oldat hatását, és megállapította, hogy a lassú tranzit székrekedésben szenvedő betegek körülbelül 90% -a motoros választ mutatott, amelyet egy vagy több nagy amplitúdójú propagált összehúzódás jellemzett. A proximális vastagbél motoros hatásait azonban korábban nem dokumentálták.

A jelenlegi vizsgálat feltárta, hogy az 5 mg orális biszakodil nem gyorsította fel jelentősen a vastagbél tranzitját, ami nem áll összhangban a korábbi vizsgálatokkal. 27, 34 Két lehetséges magyarázat az, hogy a korábbi vizsgálatokban 27, 34 biszakodilt adtak be közvetlenül a disztális vastagbélbe, és a biszakodil dózisa nagyobb volt, mint az ebben a vizsgálatban alkalmazott 5 mg. Elképzelhető, hogy az 5 mg orális biszakodil nem érte el a vastagbélen keresztül elegendő szintet ahhoz, hogy befolyásolja a vastagbél teljes átjutását. Az a gyógyszeradagoló rendszer, amely a biszakodilt egyetlen bolusban hígítás nélkül szabadítja fel a vastagbélbe, a vékonybélen való áthaladása során felgyorsíthatja a vastagbél teljes vagy disztális átjutását.

Megfontoltuk a biszakodillal kezelt alanyok (n = 12) viszonylag kis száma miatt a II. Típusú hiba lehetőségét. A megfigyelt összesített CV a GC-nél 24 óránál azonban 31% volt, ami alacsonyabb volt, mint a vizsgálathoz szükséges minta becsléséhez felhasznált 40%. Úgy gondoljuk, hogy a teljes vastagbéltranzit stimulálásában lehetnek különbségek a hatékonyságban (amint azt az 1. ábra 3 résztvevője szemlélteti). További vizsgálatokra lenne szükség a nem levelezőknél a hatékonyság hiányának okainak feltárásához.

Van néhány lehetséges korlátozás ebben a tanulmányban. Először nem értékeltük a biszakodil aktív metabolitjának, a deacetil-biszakodilnak a plazmaszintjét. A biszakodil hatásait azonban közvetlenül a gyomor-bél nyálkahártyáján keresztül közvetítik, és a korábbi 18. tanulmány kimutatta, hogy nincs nyilvánvaló kapcsolat a metabolit plazma szintje és a hashajtó hatás között, ami arra utal, hogy a hashajtóhoz nem szükséges akció. Másodszor, ebben a vizsgálatban nem értékeltük a bélszekréciót. A biszakodilnak a vastagbél motilitására, a nyálkahártya permeabilitására és a szekrécióra gyakorolt hatásainak további mechanisztikus vizsgálata javítja az orális biszakodil farmakológiai hatásainak megértését az emberi gyomor-bél traktusban.

Összefoglalva, a biszakodil korábban bizonyítottan hatékony a krónikus idiopátiás székrekedés kezelésében. 35 Vizsgálatunk azt mutatja, hogy az AC kiürülésének felgyorsítása valószínűleg az orális biszakodil hatásának fontos mechanizmusa egészséges egyéneknél. A jelenlegi adatok további támogatást nyújtanak a biszakodil esetleges alkalmazásához idiopátiás székrekedésben szenvedő betegek alkalmi kezelésében.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt részben a DK54681 támogatás finanszírozta Dr. Camilleri számára a Nemzeti Egészségügyi Intézet munkatársaitól.