A Caenorhabditis elegans mint az elhízás betegségének alapbiológiájának tanulmányozására szolgáló új modell

Az elhízás egészségügyi problémája és a kapcsolódó rendellenességek rávilágítanak a lipid anyagcserét szabályozó összetevők és utak megértésének szükségességére. Mivel az energiamérleget egy komplex szabályozó hálózat tartja fenn, egy olyan erőteljes genetikai modell használata, mint a C. elegans, kiegészítheti az emlősök fiziológiájával kapcsolatos vizsgálatokat, új lehetőségeket kínálva a gének azonosítására és a bonyolult szabályozó áramkörök boncolására. Az emberi anyagcsere szabályozásában központi szerepet játszó számos komponens konzerválódik a féregben. Noha a C. elegans lipidanyagcseréjének vizsgálata még viszonylag fiatal, sok előrelépés történt már a zsírraktározást szabályozó genetikai utak felkutatásában, valamint az anyagcsere-szabályozás és az ételérzet különböző aspektusainak feltárására szolgáló vizsgálatok kidolgozásában. Ez a modellrendszer nagy ígéreteket támaszt azzal a céllal, hogy segítsen szétválasztani a bonyolult génhálózatot, amely fenntartja a megfelelő energiaegyensúlyt.

A tudomány egyik nagy szempontja, hogy a különböző területek kutatói közötti interakciók új perspektívákat mutathatnak be, és új módszereket generálhatnak a probléma gondolkodására. Intézményünkben számos lipid-anyagcserét tanulmányozó csoport, nagyon eltérő modellrendszerekben, folyóiratklubot indított az ilyen típusú viták ösztönzése érdekében. Az első néhány találkozón az alábbiakhoz hasonló cserék meglehetősen gyakoriak voltak: Egérkutató: „Van-e a férgeknek vagus idegük?” Féregkutató: „Mi az a vagus ideg?”

Kulcsfontosságú zsírszabályozó gének és útvonalak konzerválása C. elegans-ban

A fő zsírszabályozó útvonalak konzerválódtak C. elegans és emlősök. Az emlősök lipid homeosztázisának kulcsfontosságú szabályozói közül sok hasonló funkciót tölt be C. elegans-ban. Az idegrendszer szabályozói (kék) modulálják a zsíranyagcserét, valamint az etetést és az étellel kapcsolatos viselkedést (különféle mechanizmusokkal képesek szabályozni a zsíregyensúly mindkét aspektusát). A zsírraktározás perifériás szabályozói közvetlenül azokban a szövetekben hatnak, amelyek a szervezet fő zsírraktárait tartalmazzák (a C. elegans bél- és hipodermális sejtjei piros színnel jelennek meg). Egyes adatok arra utalnak, hogy a periféria zsírszabályozói visszacsatolhatnak és befolyásolhatják az idegrendszert, bár ennek pontos mechanizmusa jelenleg nem világos. Rendszerek léteznek a zsírok sejtek és szövetek közötti szállítására is (zöld). Az egyes kategóriák kiemelkedő példái a megfelelő színekben vannak felsorolva.

Az anyagcsere fontos neuronális és endokrin szabályozói szintén konzerválódnak a féregben. A C. elegans inzulinszerű útja, hasonlóan az emlős inzulin útjához, szabályozza a lipid anyagcserét és a hosszú élettartamot (Kimura et al., 1997; Lin et al., 1997; Ogg et al., 1997; Ogg and Ruvkun, 1998) . Az idegrendszeri szerotonin jelátvitel mind a zsíranyagcserét, mind a táplálkozási magatartást ellenőrzi (Sze et al., 2000; Srinivasan et al., 2008), akárcsak emlősöknél (Tecott et al., 1995). A TUB-1 fehérje és a Bardet-Biedl szindróma (BBS) komplex a csilló szenzoros neuronokban szabályozza a perifériás lipidek tárolását és a környezeti szenzáció különböző aspektusait, csakúgy, mint az egér homológjaik (Mak és mtsai., 2006). A férgekből hiányzik az emberi anyagcsere számos kulcsfontosságú jellemzője, például a leptin és más adipokinek, egy igazi zsírszövet (bár az adipogenezis szabályozói felfedezhetők a C. elegans alkalmazásával, amint arról később lesz szó) és egy hipotalamusz. Néhány transzkripciós faktor homológja, amelyek nélkülözhetetlenek az emlős hipotalamuszának fejlődéséhez és működéséhez, azonban a C. elegans neuronok részhalmazaiban vannak kifejezve (Good et al., 1997) (K. A., nem publikált).

Miért kell használni a C. elegans-t a zsírszabályozás és az étellel kapcsolatos viselkedés modelljeként?

Módszerek a zsírraktározás és az anyagcsere vizsgálatára C. elegans-ban

A lipidek festésére szolgáló módszerek C. elegans. (A) Élő állat nílusvörös festése. Ez az összetett kép fluoreszcencia és DIC csatornák átfedésével készült. Ne feledje, hogy az A – C ábrán bemutatott állatok fejlődési szakasza vagy genotípusa nem egyezik; a képek egyszerűen példaként szolgálnak az egyes festési módszertanokhoz. (B) Rögzített állat szudáni fekete B festése. (C) Rögzített állat lipidTOX semleges lipid festése. (D – E) Nílusvörös (D) és zsírsavval konjugált BODIPY festés (E) egy élő állatnál. Ezt a nagyobb nagyítású képet, amelynek középpontjában az elülső bélsejtek állnak, spektrális konfokális mikroszkóppal készítettük. A D és E képeket az F képének spektrális keveréséből származtatták, hogy a Nílusvörös elváljon a BODIPY fluoreszcenciától. Megjegyezzük, hogy mind a bél, mind a hipodermális lipidek láthatók az E. (F) Nílusvörös és zsírsavkonjugált BODIPY-vel festett élő állatok spektrális konfokális mikroszkóppal készített képén. Vegye figyelembe a bélsejtekben a Nílus vöröses és zsírsavval konjugált BODIPY festett lipid részecskéinek átfogó átfedését.

A C. elegans előnyei mint az elhízás és az ezzel kapcsolatos rendellenességek megértésének modellje

A jól kezelhető genetika felhasználható a gének azonosítására és a komplex szabályozási utak rendezésére

Az egyszerű idegrendszer hatékony rendszer az idegi áramkörök tisztázására, amelyek szabályozzák az anyagcserét, az étellel kapcsolatos viselkedést és a tápanyagok észlelését

A kialakuló vizsgálatok lehetővé teszik az energiaegyensúly és a zsírraktározás mögött álló specifikus folyamatok vizsgálatát

Az emberi anyagcserét szabályozó kulcsfontosságú elemek közül sok konzervált szerepet játszik a féregben

Az olyan állatokat, mint a C. elegans, gyakran nevezzük mintaszervezeteknek. A pedáns hangzás veszélye miatt fontos megjegyezni, hogy az emberekhez hasonlóan sikeresen élnek bonyolult és dinamikus környezetben. Ezért biztos fogadás, hogy sok olyan molekuláris mechanizmus, amely lehetővé teszi ezeknek az állatoknak az energia homeosztázis fenntartását, bonyolultabb modellekben, például egerekben és emberekben konzerválódnak. Bár a férgek nem szolgálhatnak modellként az emberi elhízást szabályozó összes tényező számára, a konzervált területeken, ahol hozzájárulhatnak, továbbra is ilyen erőteljesen fognak cselekedni.

Köszönetnyilvánítás

Ezúton szeretnénk köszönetet mondani Brendan Mullaney-nek, Supriya Srinivasan-nak és Jason Liu-nak, hogy képeket adományoztak a 2. ábra számára. Köszönjük Kurt Thornnak és a Nikon Imaging Centernek a spektrális konfokális képalkotásban nyújtott segítséget. Végül köszönjük az Ashrafi labor minden tagjának a kézirat kritikus elolvasását.

Lábjegyzetek

VERSENY ÉRDEKEK

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekeik.