A csúcskategóriás normális adrenokortikotrop hormon és a kortizol szintje specifikus kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal társul a gyermekkori elhízásban: keresztmetszeti vizsgálat

Absztrakt

Háttér

A hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyről és különösen a kortizolról beszámoltak arról, hogy felnőtteknél és serdülők kiválasztott populációinál szerepet játszik az elhízással összefüggő anyagcserezavarokban. Ennek a vizsgálatnak a célja a reggeli adrenokortikotrop hormon (ACTH) és a kortizolszint, valamint a kardiovaszkuláris kockázati tényezők közötti összefüggés vizsgálata túlsúlyos vagy elhízott kaukázusi gyermekeknél és serdülőknél.

Mód

Ezt a 450 elhízott gyermek és serdülő (4-18 éves) keresztmetszeti vizsgálatát egy felsőfokú beutaló központban végezték. Értékelték az ACTH-t, a kortizolt, a kardiovaszkuláris rizikótényezőket (éhomi és provokáció utáni glükóz, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin, trigliceridek és magas vérnyomás) és az inzulinrezisztenciát. Valamennyi elemzést korrigálták zavaró tényezők (nem, életkor, pubertás, testtömeg-index) alapján, és meghatározták az esély arányokat.

Eredmények

Az ACTH és a kortizol szintje pozitív összefüggést mutatott a szisztolés és a diasztolés vérnyomással, a trigliceridekkel, az éhgyomri glükózzal és az inzulinrezisztenciával. A kortizol, de az ACTH nem, szintén pozitívan társult az LDL-koleszterinnel. A zavaró tényezőkhöz igazítva összefüggést tártak fel az ACTH és az orális glükóz-tolerancia teszt 2 órás glükóz között. A kardiovaszkuláris kockázati tényezők szerinti rétegzés és az esetleges zavaró tényezők kiigazítása után az ACTH-szint szignifikánsan magasabb volt azoknál az egyéneknél, akiknek a trigliceridje ≥90. percentilis volt (P 5,92 pmol/l) és kortizol (> 383,5 nmol/l), bár a normál tartományon belül összefüggést mutattak a kardiovaszkuláris rizikófaktorok növekedésével ebben a populációban.

Következtetések

Elhízott gyermekeknél és serdülőknél a magas reggeli ACTH és a kortizol szintje összefügg a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel. A magas ACTH-szint magas trigliceridszinttel és hiperglikémiával, míg a magas kortizolszint magas vérnyomással és magas LDL-koleszterinszinttel társul. Ezek a specifikus összefüggések olyan komplex mechanizmusokra utalnak, amelyek révén a HPA tengely hozzájárulhat az elhízás metabolikus károsodásához, és további vizsgálatokat érdemelnek.

Háttér

Számos országban több évtized alatt nőtt az elhízás gyakorisága gyermekeknél és serdülőknél [1, 2]. Ezt a jelenséget a 2-es típusú cukorbetegség és a metabolikus szindróma (MetS) fokozott előfordulása kísérte, amely magában foglalja a diszlipidémiát és a magas vérnyomást [3].

Ez a tanulmány a túlsúlyos és elhízott gyermekeknek egy nagy csoportját toborozta a következők meghatározására: (1) annak megállapítása, hogy van-e összefüggés a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a reggeli kortizol szint között az elhízott kaukázusi gyermekeknél és serdülőknél; (2) annak értékelése, hogy az ACTH összefüggésben van-e kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel ebben a populációban; és (3) annak megállapítása, hogy az ACTH és a kortizol szintje magasabb-e azokban, akiknek specifikus kardiovaszkuláris kockázati tényezői vannak.

Mód

A tanulmány megtervezése és népessége

Ez egy keresztmetszeti vizsgálat volt. A vizsgálat minőségét a STROBE ellenőrzőlistájával értékelték („STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology”; 1. kiegészítő fájl). Sorra felvettünk 450, 4 és 18 év közötti gyermeket és serdülõt, akik elhízás miatt fordultak kórházunk gyermekgyógyászati endokrin szolgálatához 2008 januárjától 2011 októberéig. A kórház Északkelet-Piemont területét fedi le, körülbelül 500 000 lakosával. A mintavételi arány a közösség és a szolgálathoz irányított általános gyermekpopuláció korszerkezetén alapult. Az alanyok abban az esetben voltak jogosultak, ha általában egészségesek, túlsúlyosak vagy elhízottak, és nem fogyókúrás étrendet folytattak (a részvétel előtt semmilyen fogyókúrás programot nem folytattak). Kizárási kritériumok a cukorbetegség vagy a magas vérnyomás (BP) ismert jelenléte, a glükóz- vagy lipidanyagcserét befolyásoló gyógyszerek alkalmazása, az endokrin vagy genetikai elhízás specifikus okai, alacsony születési súly, vérmintavétel alatti szorongás vagy nehéz phlebotomia (több mint 5 perc).

A protokollt Helsinki nyilatkozatának megfelelően végezték el, és a Helyi Kórházközi Etikai Bizottság (Maggiore Kórház Etikai Bizottsága) hagyta jóvá. Az értékelést megelőzően minden szülő tájékozott beleegyezést kapott, miután minden betegnek alapos magyarázatot adtak.

Antropometriai és biokémiai mérések

Valamennyi alanyon egy képzett kutatócsoport vett részt klinikai értékelésen. A pubertás szakaszait fizikai vizsgálattal határozták meg, Marshall és Tanner kritériumai alapján. A magasságot Harpenden stadiométer segítségével 0,1 cm pontossággal, a testtömeget könnyű ruházatban pedig 0,1 kg pontossággal, kézi mérleg segítségével határoztuk meg. A testtömeg-indexet (BMI) a testtömeg és a négyzetmagasság (kg/m 2) hányadosaként számítottuk ki. A BMI standard deviációs pontszámot (BMISDS) a legkevésbé medián négyzetek módszerével számoltuk [15]. A derék kerületét a hasi csípőcsúcs legmagasabb pontján mértük, és 0,1 cm pontossággal rögzítettük. A szisztolés BP-t (SBP) és a diasztolés BP-t (DBP) háromszor, 2 perces időközönként mértük meg egy megfelelő mandzsettaméretű higany-vérnyomásmérővel, miután a résztvevők legalább 15 percig csendesen ültek, jobb karjukkal a a szív és a lábak a padlón laposak, egyéb fizikai vizsgálatok előtt, és legalább 30 perccel a vérvétel után, standard higany vérnyomásmérővel. Az elemzésekhez átlagértékeket használtunk. A magas vérnyomást akkor határoztuk meg, ha a beiratkozás napján és a vérminta napján rögzített BP értékek mindig megemelkednek.

12 órás éjszakai böjt után a gyerekek reggel 7.30-kor érkeztek a klinikai központba, és fél órát kényelmesen pihentek a vérvizsgálat előtt. 8.00 órakor vérmintákat vettünk az ACTH, a kortizol, a glükóz, az inzulin, a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin és a trigliceridek mérésére. Először ACTH és kortizol mintákat vettünk. Az alanyoknak orális glükóztolerancia-tesztet is elvégeztek (OGTT; 1,75 g glükózoldat/kg, legfeljebb 75 g). A plazmamintákat azonnal elválasztották és -80 ° C-on tárolták. A gyermekeket a Cushing-szindrómára utaló tünetek után vizsgáltuk, és gyanú esetén 1 mg-os éjszakai dexametazon-szuppressziós tesztet és vizeletmentes kortizol-mérést végeztek. A Cushing-szindróma jelei alacsony magasságú és nagy súlyú percentilisek voltak, amint azt az Endokrin Társaság irányelvei javasolják [16]. Megvizsgáltuk a gyermekeket a szülői magasságtól vagy a súlyos magas vérnyomás korábbi epizódjaitól vártnál alacsonyabb magasságra is. A pozitív szűrővizsgálattal rendelkező gyermekeket kizárták.

Az inzulinrezisztenciát az inzulinrezisztencia homoeostasis modelljének értékelésével (HOMA-IR) használtuk. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterint Friedwald-képlettel számítottuk. Az ACTH- és a kortizolszintet egy Immulite 2000 Medical System (Medical Systems SpA, Via Rio Torbido 40, Genova, Olaszország) segítségével mértük (érzékenység: 95. percentilis, amint azt az American Academy of National Academy of National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) munkacsoportja javasolja. Gyermekgyógyászat (AAP) [19]; és (2)> 90. percentilis, amint azt a gyermekkori MetS definíciói javasolják [18, 20, 21].

Triglicerid, LDL-koleszterin és HDL-koleszterin kor és nem szerinti határértékek voltak azok, amelyeket a Lipidkutató Klinika Gyermekprevalencia tanulmányában használtak [22]. Az éhgyomri glükóz károsodását és a glükóz tolerancia romlását a MetS és az American Diabetes Association Association osztályozása szerint ≥5,6-6,9 nmol/l éhomi plazma glükózként, illetve ≥7,8-11,0 nmol/l 2 órás OGTT utáni glükózként határozták meg [ 18]. Mind az SBP, mind a DBP értékeket az NHBPEP munkacsoport százalékai alapján rétegeztük [19].

Statisztikai analízis

Eredmények

Az összes csoport antropometriai és metabolikus fenotípusai

A végső adatkészlet 406 résztvevőt tartalmazott, 4-18 év közöttiek (198 férfi, 208 nő). Összesen 29 alanyot zártak ki, mert nem feleltek meg a befogadási kritériumoknak (15 nehéz vérvételű, 5 alacsony születési súlyú, 4 pajzsmirigy-alulműködő pajzsmirigy-gyulladásban szenvedő és 5 glükokortikoiddal kezelt az elmúlt 6 hónapban). Más kizárásként két olyan személyt diagnosztizáltak, amelynek későn kezdődő veleszületett mellékvese-hiperpláziája volt, nyolcat szorongással látták el a BP monitorozása során, és ötöt, aki elutasította a dexametazon-tesztet. Összesen 406 alany közül 31-nél végeztek dexametazon tesztet, és a kortizolszint megfelelő gátlását mutatta (mindegyik 1. ábra

Összesen 97 (24,0%) alany volt túlsúlyos és 309 (76,0%) elhízott. A 406 alany közül 23-nak (5,7%) csökkent az éhomi glükózszintje, 10-nek (2,5%) csökkent a glükóz toleranciája és 5-nek (1,2%) mindkettő. Egyik sem volt cukorbeteg. Összesen 91 (22,4%) alany trigliceridje ≥90. percentilis volt, 216 (53,2%) HDL-koleszterin értéke ≤10. Percentilis és 25 (6,2%) LDL-koleszterin értéke ≥90. Az NCEP-ATP kritériumok szerinti magas vérnyomást 339 (83,4%) és 274 (67,4%) alanynál diagnosztizálták az AAP kritériumai szerint. Csak 1 alanynál volt minden kardiovaszkuláris kockázati tényező, míg 63-nál (15,5%) egyik sem volt. Az összes klinikai és biokémiai jellemző az 1. és 2. táblázatban található.

Az ACTH, a kortizol és az anyagcsere paraméterek közötti összefüggések

A kiigazítatlan elemzések során az ACTH és a kortizol szint pozitívan társult az SBP-vel, a DBP-vel, a trigliceridekkel, az éhomi glükózzal és a HOMA-IR-vel. Az ACTH, de nem a kortizol, pozitívan társult a magasabb BMI és inzulinszinttel. A kortizol, de az ACTH nem, pozitívan társult az LDL-koleszterinszinttel (3. táblázat és 2. kiegészítő fájl). A zavaró tényezők kiigazítása nem változtatott semmilyen összefüggést az ACTH-val, és további összefüggést tárt fel az OGTT utáni 2 órás glükózzal. A beállítás és a kortizol és a HOMA-IR közötti kapcsolat azonban elveszett (3. táblázat).

Az ACTH és a kortizol szintje, valamint a kardiovaszkuláris kockázati tényezők

A kiigazítatlan elemzésekben az ACTH-szint magasabb volt azoknál, akiknél a trigliceridek értéke ≥90. percentilis volt (P 5,92 pmol/l), bár a normál tartományon belül van, az egyváltozós elemzés során megnövelte a magas vérnyomás (> 95. percentilis), a magasabb trigliceridszint, az éhgyomor vagy az OGTT utáni glükóz tolerancia esélyét. A zavaró tényezők kiigazítása után csak a magasabb trigliceridszintek (OR 2,118, 95% CI 1,139-3,939), az éhomi károsodás vagy az OGTT utáni glükóz (OR 2,548, 95% CI 1,003-6,475) esélyei maradtak szignifikánsak. A magasabb kortizolszint (harmadik tertilis,> 383,5 nmol/l), bár a normál tartományon belül van, növelte a magas vérnyomás (> 95. percentilis; OR 1,593, 95% CI 1,002-3,133) és a magasabb LDL-koleszterin (OR 3,546, 95) esélyeit % CI 1,095–11,490) mind egy-, mind többváltozós elemzésekben (4. táblázat).

Vita

Felnőtteknél végzett tanulmányok és néhány tanulmány kiválasztott serdülőknél kimutatták a kortizol változását kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkező személyeknél (áttekintést lásd [8, 9, 13]). Felnőtteknél a hasi elhízást, a magas trigliceridszintet és az alacsony HDL-koleszterinszintet, a magas vérnyomást, a hiperglikémiát, a MetS-t és a krónikus stresszt mind a HPA-tengely hiperaktivitása, amely funkcionális hiperkortizációhoz vezetett. Azt is felvetették, hogy a kortizol hatásának gátlása újszerű megközelítést nyújthatna ezekhez az állapotokhoz [8].

Jelen tanulmányban, bár az ACTH és a kortizol szintje a normál tartományon belül volt, magasabb ACTH és kortizol szintet figyeltünk meg elhízott gyermekeknél és serdülőknél, akiknek kardiovaszkuláris kockázati tényezői voltak. Különösen az ACTH-szint magasabb volt azokban, akiknél magasabb a glükóz- és trigliceridszint, míg a kortizolszint magasabb volt a magas vérnyomásban és magasabb LDL-koleszterinszintben szenvedőknél, ezáltal növelve ezeknek az anyagcserezavaroknak a kockázatát.

Az ACTH és a kortizol szint normál tartományának legmagasabb tertilitása ebben a vizsgálatban a magasabb trigliceridszint és az LDL-koleszterinszint megnövekedett kockázatával járt együtt. Érdekesek voltak az ACTH és a kortizol specifikus társulásai. A kortizol és az LDL-koleszterin közötti összefüggés a multifaktoriális mechanizmusok következménye lehet, beleértve a lipolízisre, a szabad zsírsavtermelésre és -forgalomra gyakorolt közvetlen és közvetett hatásokat, valamint a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinek szintézisét és a májban a zsírsav felhalmozódását (áttekintést lásd [8, 37]). Vizsgálatunkban az ACTH és a trigliceridek közötti összefüggés másodlagos lehet az ACTH és az inzulinrezisztencia közötti szoros kapcsolat miatt. Sőt, az ACTH-ról kimutatták, hogy növeli az apolipoprotein E-szintet az emberben, ami kulcsfontosságú a triglicerid-anyagcsere meghatározásában [38]. A magasabb ACTH-vezérelt mellékvese-aktivitás azonban következményekkel járhat a máj zsír- és triglicerid-anyagcseréjére, valószínűleg magasabb máj-glükokortikoid metabolizmus révén [8, 37].

Következtetések

Összefoglalva, kimutattuk, hogy az elhízott, kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkező gyermekek és serdülők magasabb ACTH- és kortizolszinttel rendelkeznek, bár még mindig a normális tartományon belül vannak. Ezek a megállapítások arra a hipotézisre vezettek, hogy a HPA az életkor elején és széles populációban részt vesz az elhízás társbetegségeiben. A magasabb ACTH szint kifejezetten a magasabb triglicerid szinttel és a hiperglikémiával társul, míg a magasabb kortizol szint kifejezetten a magas vérnyomással és a magas LDL-koleszterin szinttel jár. Ezek a specifikus asszociációk komplex mechanizmusokra utalnak a HPA tengely és az elhízás metabolikus károsodásai között.