Cukorbetegséggel kapcsolatos autoantitestek és terhességi cukorbetegség

  • AA, autoantitest
  • DRA, cukorbetegséggel összefüggő autoantitest
  • GADA, autoantitestek a GAD-hoz
  • IA, inzulin antitest
  • IAA, inzulin autoantitest
  • ICA, szigetsejt autoantitest
  • LADA, látens autoimmun cukorbetegség felnőtteknél

A terhességi diabétesz mellitusát (GDM) már régóta heterogén rendellenességként ismerik el (1,2), a betegek kis csoportjában a β-sejtekkel szembeni autoimmunitás járul hozzá (3).

kapcsolatos

AZ AUTOMUN DIABÉT HETEROGENITÁSA: ÁTTEKINTÉS

Az autoimmun cukorbetegséget a hasnyálmirigy-szigetek β-sejtjeinek immun-közvetített folyamat általi pusztulása okozza, amelyet a genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatása elősegít (4). A hasnyálmirigy β-sejt antigének elleni autoantitestek (AA) megelőzik az 1-es típusú cukorbetegség klinikai megjelenését (4). Az eredetileg 1974-ben közvetett immunfluoreszcenciával leírt, keringő szigetsejt-antitesteket (1) az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyének nagy többségében mind a preklinikai állapotban, mind a klinikailag nyilvánvaló cukorbetegség kezdetén bebizonyították, és ezek továbbra is fennmaradnak hosszú ideje. A szigetsejt AA-k tartalmazzák a szigetecske citoplazma (szigetsejt autoantitestek [ICA]), a natív inzulin (inzulin autoantitestek [IAA]), a GAD (GADA) (6–8) és a tirozin foszfatázok (inzulinómához társuló antigének IA) autoantitestjeit. -2A és IA-2β) (9,10).

Az életkor nemcsak az autoimmun cukorbetegség kockázatát módosítja, hanem az AA-k jelenlétét, a β-sejtek pusztulásának intenzitását, a nyilvánvaló diabétessé való progresszió sebességét és a maradék inzulin szekréció mértékét is. A klasszikus autoimmun cukorbetegségben (1A típusú cukorbetegség) szenvedő betegek kb. 30% -a 35 éves kor után jelentkezik (11). A gyermekkori autoimmun cukorbetegség a DR3, DQB1 * 0201 és DR4, valamint a DQB1 * 0302 allélok megnövekedett prevalenciájával társul, a heterozigóták aránya az életkorral csökken a diagnózis felállításakor (12). A HLA DR2, DQB1 * 0602 allélos gyermekeknél szinte soha nem alakul ki cukorbetegség, míg ez az allél sokkal alacsonyabb védelmet nyújt a felnőttkori autoimmun cukorbetegségben (13).

Amióta felfedezték az AA-szigeteket a szigeti sejt antigének ellen, felismerték, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek egy részének valószínűleg autoimmun cukorbetegsége van, és hogy a GADA-k jelenléte jelzi az inzulinkezelés korábbi igényének erős lehetőségét. Ezeket a felnőttkori autoimmun cukorbetegségben szenvedő betegeket kezdetben könnyen tévesen besorolhatjuk 2-es típusú cukorbetegségbe. Valójában a cukorbetegséggel kapcsolatos autoantitestek (DRA) értékelése lehetővé teheti számukra, hogy felnőtteknél látens autoimmun diabétessé (LADA) sorolják őket. Jellemző, hogy alacsonyabb a metabolikus szindróma, mint a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (14). A felnőttkori kezdetű 1-es típusú cukorbetegség és a LADA közötti különbségtétel néha nehéz, de jellemző, hogy a LADA-ban szenvedő betegek lassan fejlődnek az inzulinigény felé (6 éven belül), az idősebb betegek pedig még lassabban haladnak (15,16).

Rajzok és cukorbetegség terhessége

Elterjedtség és titerek

A citoplazmatikus szigetsejt-antitestek GDM-ben való előfordulása a kaukázusiaknál 0,98 és 14,7% között mozog (1,2,3,17–37). Csak néhány szerző tanulmányozott egy kontrollcsoportot, ahol az ICA-k magasabbak voltak a GDM-ben szenvedő nőknél (1,24,29,32,36,37), kivéve az alacsony statisztikai erővel rendelkező vizsgálatokat (26,28). Jellemző, hogy az ICA-titerek alacsonyak az újonnan kialakuló 1A típusú cukorbetegségben szenvedőkkel és első fokú rokonaikkal (19,24,26,28,32,36) összehasonlítva (1. táblázat).

Csoportunk 38 ICA + GDM-ben szenvedő nőnél és 66 új, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő nő ICA-titerét hasonlította össze, és az eredményeket az 1. ábra mutatja.

Az IAA-k jelenlétét az 1-es típusú cukorbetegek szérumában az inzulinkezelés megkezdése előtt először 1982-ben jelentették (38). Azóta az IAA-t a közelmúltban diagnosztizált 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 20-50% -ánál mutatták ki (39,40). Az IAA pozitivitás erős negatív összefüggést mutat az életkorral: az IAA pozitív azoknak a gyermekeknek a 90% -ánál, akiknél az 1-es típusú cukorbetegség 5 éves kor előtt jelentkezik, de a + GDM-ben szenvedő nőknél az IAA-k gyakorisága magasabb volt, mint az ICA-ban szenvedőknél (11 szemben 0,7%), így a GDM és ICA pozitivitású nőknél az IAA előfordulása nem volt más, mint az első fokú rokonoknál. (2. táblázat) (3).

Egészen más kérdés az inzulin antitestek (IA) megjelenése exogén inzulinnal kezelt GDM-ben szenvedő nőknél. Csoportunk beszámolt arról, hogy a GDM-ben humán inzulinkezelésben részesülő nők 44% -ánál alakul ki IA, amely a szülés után 24 hónapig is fennmaradhat (42). Hasonló eredményeket írtak le a lispro-kezelés után (43).

GADA és IA-2A.

A GAD a γ-amino-vajsav bioszintetizáló enzime. A hasnyálmirigy-β-sejtek ezt az enzimet expresszálják, más sejttípusok mellett. Ezeknek az AA-knak az előfordulása az újonnan kialakuló 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél 60–70% a GADA-k esetében, 40% az IA-2A-k esetében és 20% az IA-2βA-k esetében (44,45). Minden DRA hasznos lehet az autoimmun cukorbetegség szűrésére. Mivel az ICA mérése időigényes és szemikvantitatív, jelenleg általában megerősítés céljából használják. Két ellenanyag kombinációja jó hozamot kínál felnőtteknél GADA/IA-2A és GADA/IAA alkalmazásával (46). Csoportunk nemrégiben beszámolt arról, hogy a GADA65 és az IA-2A nemizotóp alternatívái alkalmasak a kockázat előrejelzésének becslésének és az autoimmun cukorbetegség diagnosztizálásának pontos alkalmazására (47).

Néhány jelentés kimutatta, hogy az IA-2A-k prevalenciája a GDM-ben 0 és 6,2% között mozog (28–30,32,34,35,37). Négy cikkben hasonlították össze az IA-2A-k prevalenciáját a GDM-ben szenvedő nőknél a kontroll populációval, két cikkben (29,32) magasabbak, a másik kettőben hasonlóak (28,37). Ezek az antitestek nem gyakoriak ebben a korosztályban (48), és gyors progresszióval járnak súlyos inzulinopéniává (49). A GDM-ben szenvedő nőknél az IA-2A titer alacsonyabb, mint az 1A típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekeknél (30).

A GADA-k GDM-ben való előfordulása a beszámolók szerint 0-10,8% (28–30,32–37,50–56) között mozog, egy indiai cikk pedig a GADA/IA-2As 41% -os előfordulását írja le (57). Számos ok magyarázhatja ezeket a heterogén eredményeket. Először is, minden populáció eltérő genetikai és környezeti háttérrel rendelkezik, amely különböző kockázatokat jelent. Másodszor, minden populációban a különböző etnikai csoportok eltérő érzékenységet mutathatnak a GDM-re és a β-sejtek autoimmunitására. Harmadszor, a módszertani kérdések, mint például a tanulmányterv vagy a laboratóriumi eljárások, igazolhatják ezeket a nagy különbségeket. Az ICA-khoz hasonlóan egyes (29,32,36,37,55) cikkekben, de nem minden (28,52,53,56) cikkben előfordult, hogy gyakoriságuk magasabb, mint a kontroll populációban, valószínűleg azért, mert utóbbi alacsony statisztikai ereje. Ami a többi DRA-t illeti, a GDA-k titkai a GDM-ben szintén alacsonyabbak az 1A típusú cukorbetegséghez, az autoimmun pre-diabéteszhez és az első fokú rokonokhoz képest (36,58).

Amellett, hogy az ICA-k a szülés utáni első értékelésnél prediktívek a cukorbetegségre (24), csapatunk beszámolt az intravénás glükózra adott akut inzulinválasz romlásáról GDM-ben szenvedő nőknél, pozitívan reagáltak ICA-ra és normális glükóz-toleranciával a szülés után (81). A válasz megfelelt az ICA + első osztályú rokonainak. Érdekes, hogy a LADA-betegek első fokú rokonain végzett finn tanulmány hasonló anyagcsere-jellemzőket mutatott be, amelyeket mi írtunk le GDM-ben szenvedő nőknél és pozitívak az ICA-k esetében. Ezeknek az egyéneknek (a LADA-betegek családtagjai) csökkent az inzulin szekréciója, ami a kockázati genotípusok fokozott prevalenciájához kapcsolódik (82.

Hosszabb nyomon követéskor az 1-es típusú cukorbetegség fokozott kockázatát igazolták ICA-k (20,26,31,37,52), GADA-k (37,49,52) és pozitivitás szempontjából egy vagy több szigetsejt-antitest ellen (52)., 83–85), a kockázat az antitestek számával növekszik (37), az IA-2 esetében azonban nem (29,37). Még az ICA-k és a GADA-k esetében sem minden cikk talál pozitív összefüggést a DRA-pozitivitás és a cukorbetegség között a nyomon követés során, ami egyes esetekben (19,34), másoknál azonban nem (35,55) alacsony statisztikai teljesítménynek tulajdonítható . Például populációnkban, annak ellenére, hogy az ICA-pozitivitás és a szülés utáni kóros glükóz tolerancia fent említett összefüggése volt, a DRA pozitivitás (ICA/GADA/IA-2, önmagában vagy bármilyen kombinációban) nem jelezte előre a cukorbetegséget a félidős követés során ( 35). Csakúgy, mint a rövid távú nyomon követés esetén, csak néhány tanulmány alkalmazkodott más prediktorokhoz (35,37,83).

AUTOIMMUNE GDM: DISTINCT PRE-DIABETIC STAGE -

Egy nemrégiben megjelent publikáció a GDM-ben szenvedő nők klinikai jellemzőinek különbségeit vizsgálta, függetlenül attól, hogy a szigetsejtek autoimmunitása társult-e. Összesen 207 nő alkotta a vizsgált alanyok teljes csoportját; 12,5% AA-t hordozott szérumában, akár ICA-t, akár GADA-t, általában alacsony titer mellett. Az autoimmun markerekkel rendelkező GDM nők a priori alacsonyabb kockázatot jelentettek a GDM kialakulására (fiatalabbak voltak, alacsonyabb a terhesség előtti BMI, alacsonyabb volt a cukorbetegség első fokú rokonoknál, alacsonyabb a derékbőség, alacsonyabb az éhomi plazma inzulin és a terhesség alatt alacsonyabb a súlynövekedés) . A terhesség alatti inzulinkezelés aránya szignifikánsan magasabb volt az AA-k esetében pozitív csoportban (36). Ezek a megfigyelések arra a következtetésre vezették a szerzőket, hogy az autoimmun GDM-ben szenvedő nők kevesebb inzulinrezisztenciát mutatnak, gyakrabban igényelnek inzulinterápiát, mint a negatív nők, és feltehetően tünetmentes 1-es típusú cukorbetegségben szenvedtek. Mindazonáltal más szerzők arról számoltak be, hogy a GDM-ben szenvedő nők GADA-pozitivitással vagy anélkül a követés során hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkeznek, a BMI kivételével (55).

Freinkel és mtsai. (2) előre látta az autoimmun GDM-nek definiálható fejlõdést, amikor 1987-ben írták, hogy a GDM genotípusos és fenotípusos sokféleséggel jár, és magában foglalhatja a lassan kialakuló 1-es típusú cukorbetegségben szenvedõ betegeket is. Tizenhét évvel az ilyen publikáció után, és figyelembe véve a mai új információkat, úgy gondoljuk, hogy az autoimmun GDM heterogén állapot, amely a GDM-ben diagnosztizált összes kaukázusi nő ~ 10% -át fedi le. Ez az állapot megmutathatja a p-sejt elleni immunreaktivitás különböző típusait. Ezekkel a megfontolásokkal javasoljuk, hogy az autoimmun GDM-t különálló klinikai entitásnak tekintsék. Ez a javaslat nemcsak a GDM speciális altípusára hivatkozik akadémiai vagy besorolási célokra; kitér a diabétesz előtti sajátos és komplex állapotra is, amely hajlamos a diabétesz megelőzésének jövőbeli új stratégiáira.