A didrogeszteron szisztematikus áttekintése a fenyegetett vetélés kezelésére

Howard Carp

1 Szülészeti és Nőgyógyászati Osztály, Sheba Orvosi Központ, Tel Hashomer, Izrael

2 Sackler Orvostudományi Kar, Tel-Avivi Egyetem, Tel-Aviv, Izrael

Absztrakt

Bevezetés

A fenyegetett vetélést az Országos Orvostudományi Könyvtár, Medical Subject Headings (2012 MeSH) határozza meg, mint vérzést a terhesség első 20 hetében, miközben a méhnyak zárva van. Ez a terhesség leggyakoribb szövődménye, az összes terhesség 20% -ában fordul elő. Az állapot körülbelül az esetek felében vetéléssé alakulhat [1,2], vagy megoldódhat. Vannak definíciós problémák, mivel a vérzés a vérfoltoktól a potenciálisan halálos sokkig terjedhet. A kezelőorvos szembesül azzal a kérdéssel, hogy bármilyen kezelés hatékonyan megakadályozhatja-e a terhesség vetélését. A vetélések megelőzése érdekében az ötvenes évektől fogva felírták a fogamzásgátló szereket. Számos elméleti adat támasztja alá a progesztagének alkalmazását. A progesztagének fokozzák az implantációt, befolyásolják a citokin egyensúlyt, gátolják a természetes gyilkos sejtek aktivitását a feto-anya határfelületen, gátolják az arachidonsav felszabadulását, megakadályozzák a myometrium kontraktilitását és megakadályozzák a nyaki dilatációt. A progeszteron receptorok aktiválása a limfocitákon egy fehérje szintézisét eredményezi, amelyet progeszteron által indukált blokkoló faktornak (PIBF) neveznek [3]. A PIBF támogatja az aszimmetrikus, terhességet védő antitestek termelését.

Anyag és módszerek

Források

Irodalomkutatást folytattak 2010 szeptemberében az összes akkor elérhető EMBASE és Ovid MEDLINE ® cikkben, amelyek megfeleltek a következő kritériumoknak: „Duphaston” vagy „dydrogesterone” terméknévvel ellátott eredeti közlemények, a klinikai humán adatokra korlátozódó jelentések, kivéve a véleményeket esetjelentések és szerkesztőségek bármilyen nyelven. Az esettanulmányokat egyetlen pácienst leíró publikációkként definiálták. Azonban több beteg expozícióját és eredményét leíró esetsorokat is felvették. Minden vizsgált cikk kutató által kezdeményezett kísérlet volt, és a tudományos irodalomban jelent meg. Mivel a pozitív eredményeknek nagyobb esélyük van a közzétételre, a metaanalízishez használt vizsgálatok szelektívek lehetnek.

A szakirodalomból huszonkét publikáció származik a didrogeszteron veszélyeztetett vetélés során való felhasználásáról. Az alábbiak szerint osztályozhatók: 13 kontrollos vizsgálat, köztük: három kettős-vak vizsgálat [10–12], négy nyílt, randomizált vizsgálat [13–16] és hat nyílt, nem randomizált vizsgálat [17–23]. Kalinka és Szekeres-Bartho [19], valamint Kalinka és Radwan [20] jelentései ugyanazon betegpopulációkon alapulnak, ezért egy tanulmánynak tekintik őket. Három ellenőrizetlen tanulmány volt [24–26], és öt esetsor [27–31] volt.

Tanulmány kiválasztása

Folyamatábra a vizsgálatok beiktatásához vagy kizárásához.

Összefoglaló intézkedések

A jelenlegi metaanalízishez választott fő kimenetel mértéke a véletlenszerűen vetített vetélések esélyaránya (OR) volt.

Mennyiségi adatok elemzése

A metaanalízisre alkalmas vizsgálatok mindegyikének eredményeit 95% -os konfidencia intervallummal (CI) OR-ban fejeztük ki. A tanulmányok közötti eltéréseket a Chi-négyzet statisztika segítségével értékeltük (a tesztelt hipotézis az volt, hogy a vizsgálatok mind ugyanabból a populációból származnak - azaz azonos hatásméretű populációból). Az eredményeket a metaanalízishez a Mantel – Haenszel modellel kombináltuk. Rögzített hatású modellt alkalmaztunk, mivel a vizsgálati eredmények között nem volt statisztikailag szignifikáns heterogenitás. A metaanalízist a Mix 2.0 szoftverrel hajtották végre az Office 2007 programhoz. Az irodalmi tanulmányok eredeti adatsoraihoz nem lehetett hozzáférni. Ezért nem végeztek további összesített elemzéseket vagy metaanalíziseket. Az 1967-ben közzétett kettős-vak vizsgálatok és a három nyílt, véletlenszerű vizsgálat (2005–2009) közötti nagy időintervallum miatt azonban további elemzést kell elvégezni, csak a nyílt, randomizált vizsgálatok felhasználásával.

A kezelési hatások heterogenitását (a vizsgálatok közötti variáció) a Cochrane-heterogenitás teszt segítségével értékeltük (szignifikancia szint 10% -nál). Rögzített effektus modellt alkalmaztunk, mivel a heterogenitás kevesebb mint 10% volt. DerSimonian & Laird random-effects modellt alkalmaztak volna, ha heterogenitás áll fenn a vizsgálatok között.

Eredmények

Összesen öt randomizált kontrollált vizsgálatot és egy nem randomizált vizsgálatot azonosítottak, amelyben értékelték a dydrogeszteron hatékonyságát a fenyegetett vetélés kezelésében. Az I. táblázat mutatja az összes elemzett vizsgálat felvételi adatait, a kezelési rendet és az öt vizsgálat mintaméretét. Az ebben a dokumentumban áttekintett, öt fenyegetett vetéléssel végzett randomizált vizsgálatba összesen 700 terhes nő vett részt, akik közül 660 (94,28%) volt jogosult a terhesség fenntartásának elemzésére. Omar és munkatársai [14] sorozatában az eredetileg 194-ből 194-ből 40 beteget veszítettek nyomon. Ebből a 660 nőből 335 kapott dydrogeszteront, míg 325-en kaptak olyan kezelést, amely standard ellátást kapott, akár placebót, akár ágyat.

I. táblázat.

A mellékelt vizsgálatok részletei.

Teljes terhességet kívánt

Pozitív terhességi teszt (biológiai vagy immunológiai) a felvételkor vagy az azt követő napon;

Nem vetette el a magzatot az első kezelési nap előtt

Szisztémás betegség vagy láz;

Bármely magzati vagy terhességi anyag feltételezett átjutása;

Normális terhességi zsák hiánya 5 hetes terhességi korban, sárgás tasak 5,5-6 hét, embrió 6-6,5 héten vagy szívaktivitás 7 héten

Enyhe vagy mérsékelt hüvelyi vérzés 20 hét előtt;

Normál méretű és alakú tasak 5 hétnél;

A sárgás zsák jelenléte 5-6 héten belül;

A magzati szív jelenléte 7 héten belül;

Terhességi kor 26 mm;

A szokásos vetélés története.

Hüvelyi vérzés a terhesség 16. hetéig; életképes magzattal;

morfológia az 5. terhességi héten;

A sárgás tasak és a magzati szívműködés jelenléte a 6. terhességi héten vagy később.

Szisztémás betegség vagy láz;

A fogant szövet elvesztése;

A szokásos vetélés története (≥3 korábbi vetélés);

Erős hüvelyi vérzés (> 2 párát áztatva);

Ultrahang, amely 26 mm-nél nagyobb üres terhességi tasakot vagy több terhességi tasakot mutat.

Stat, egyszerre; b.i.d., naponta kétszer; t.i.d., naponta háromszor; DYD, hidrogeszteron; i.m., intramuszkuláris.

a A minta mérete a metaanalízisbe bevont betegek számát jelenti.

b A kezelés időtartama ebben a vizsgálatban nem egyértelmű. Az „1 hét” és a „vérzés leállításáig” egyaránt szerepel a kiadványban.

A vizsgálatok összehasonlítása

Az I. táblázat bemutatja a hat kísérletben alkalmazott sémákat. Enyhe eltérések voltak a kezelési sémában. A didrogeszteron dózisa a vizsgálatok között változó volt. A standard dózis 10 mg/naponta volt. Ehrenskjöld és mtsai. [11] 40 mg telítődózist használt, 12 óra múlva 20 mg-ot adtunk t.i. amíg a tünetek nem oldódnak, akkor a szokásos 10 mg-os dózis naponta. 5 napig és 5 mg naponta. ≥7 napig. Ehrenskjöld és mtsai. [11] kombinálta ezt a kezelést a szigorú ágynyugalommal. A többi tanulmány nem említette az ágynyugalmat, mint kezelési modalitást a didrogeszteron csoportnál. Hasonlóképpen kismértékű különbségek voltak a kontrollcsoportban. Mindkét kettős-vak vizsgálat placebo-kontrollos volt. Ehrenskjöld és mtsai. [11] szigorú ágynyugalmat alkalmazott a placebo mellett, míg Mistò [12] önmagában placebót. Az ágynyugalmat a kontrollcsoportban is alkalmazták Omar et al. [14] és Pandian [15] tanulmányában.

A hatékonysági eredmények összehasonlítása

A 2. ábra mutatja a vizsgálat öt kísérletének metaanalízisét. Didrogeszteron beadása a vetélés esélyének 47% -os csökkenésével járt (OR = 0,47 CI = 0,31–0,7), fix effektus modell alkalmazásával. Ez az adat statisztikailag szignifikáns volt. A Cochran Q tesztet és az I 2 elemzést végeztük, és homogenitást mutattunk a vizsgálatok között (p = 0,6514). Manukhin és mtsai [21] nem randomizált vizsgálata 0,05 vetélést mutatott a didrogeszteron után (CI = 0,01–0,25) a standard ellátással összehasonlítva. Manukhin és mtsai [21] vizsgálatának felvétele nem változtatta volna meg az eredményeket (Common OR: 0,35, CI = 0,19–0,65). Az öt randomizált vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy a didrogeszteron megfelelő kezelést nyújt a fenyegetett vetélés kezelésére. Az ezekbe a vizsgálatokba bevont betegek egyike sem idő előtt abbahagyta a didrogeszteron-kezelést a be nem tartás vagy a követés elvesztése miatt. Az öt randomizált vizsgálat mindegyike kimutatta, hogy a didrogeszteron a vetélés alacsonyabb tendenciájával jár, mint a szokásos ellátás. Ez a tendencia statisztikai szignifikanciát ért el két vizsgálatban [14,15]. Mistò [12] tárgyalásában a számok túl kicsik voltak ahhoz, hogy elérjék a statisztikai szignifikanciát.

A randomizált vizsgálatok gyakori esélyaránya (fix hatások).

A kettős-vak vizsgálatok (1967) és a nyílt, randomizált vizsgálatok (2005–2009) közötti széles időintervallum miatt további elemzést végeztek csak a nyílt, randomizált vizsgálatok felhasználásával. A metaanalízis az abortusz arányának 42% -os szignifikáns csökkenését mutatta a három újabb nyílt, randomizált vizsgálatban (OR = 0,42, CI = 0,25-0,69).

Utánkövetési adatok

II. Táblázat.

Hosszú távú nyomon követési adatok.

Csak egy korábbi szisztematikus felülvizsgálatot végeztek [32]. Ebben az elemzésben a didrogeszteron két vizsgálatát hasonlították össze a placebóval [13,15], és két vizsgálatot a hüvelyi progeszteronnal [33,34]. A hüvelyi progeszteronnal kezelt nőknél a kezelés statisztikailag nem volt hatásos a vetélés csökkentésére a placebóhoz képest (RR = 0,47, 95% CI = 0,17–1,30), míg az orális progesztogén hatásos (RR = 0,54, CI = 0,35–0,84 ). Az elemzés azonban csak két tanulmányból állt. Ezért a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy „az elemzést korlátozta a támogatható vizsgálatok kis száma és gyenge módszertani minősége, valamint a résztvevők kis száma, amelyek korlátozzák a metaanalízis és így a következtetés erejét”. A jelenlegi metaanalízis öt tanulmányt tartalmaz 660 résztvevővel, amely lehetővé teszi a hatékonyság megalapozottabb következtetésének levonását.

A biztonság értékelése érdekében mind a 22 vizsgálatot értékelték. Az 1380 beteg nyomon követési adatai arra utalnak, hogy a mellékhatások, beleértve a születési rendellenességeket is, minimálisak. Ezen túlmenően, a terhesség alatt alkalmazott didrogeszteron használatával összefüggő születési rendellenességek nemrégiben készült áttekintése [35] arra a következtetésre jutott, hogy a didrogeszteronnal végzett klinikai tapasztalatok nem bizonyítottak ok-okozati összefüggést a terhesség alatti anyai használat és a születési rendellenességek között.

A jelen áttekintésben bemutatott bizonyítékok olyan kutatásokból származnak, amelyeket 1967-ben végeztek. Akkoriban kevesebb diagnosztikai kritérium állt rendelkezésre, mint ma, és a módszertan kevésbé szigorú, mint a mai. Van néhány kérdés a metaanalízisben szereplő egyes tanulmányok módszertani minőségével kapcsolatban, amelyek bizonyos szempontból nem voltak egyértelműek, például a randomizálás módszerei. Ehrenskjöld és munkatársai [11] és Mistò [12] vizsgálata kettősen vak volt. Omar és mtsai [14] tanulmánya véletlenszerűnek vélte magát, de nem tartalmazott részleteket a randomizálás módszeréről, illetve arról, hogy történt-e allokációs rejtés. Az El-Zibdeh és Yousef [13] vizsgálatban a betegeket randomizálták a hét azon napja szerint, amelyen a beteg bemutatkozott. Az allokáció elrejtését nem írták le. Ezért bizonyos fokú szelekciós torzítás lehetséges. Pandian [15] vizsgálatát randomizálták, de a vakítás hiánya felveti a placebo-hatás kérdését a kezelési karban.

A magzati szívverés jelenléte előre jelzi a terhesség folytatását. A magzati szívverés ultrahangos kimutatása után a vetélés előfordulási gyakorisága normál terhesség esetén 7% volt [39]. Fenyegetett vetélés esetén öt publikáció vizsgálta a vetélés valószínűségét a magzati szívverés kimutatása után [33,40–43]. A vetélés esélye 9% volt (tartomány = 3,4–19,2%). Mivel az elemzett dokumentumok nem értékelték a magzati szív értékelését, egyes embrionális pusztulásban szenvedő betegeket a magzati pusztulás után kezelhettek. Mivel a kezelés kezdetén nem volt megfelelő a magzati szív aktivitása, egyes betegeknél a magzat életképességének biztosítását követően kezelést kaphattak. Ismételten a randomizálásnak elméletileg el kellett volna osztania ezeket a zavaró tényezőket a kezelési és a kontrollcsoportokkal egyenlően, és törölnie kellett hatásukat. Ha a magzati szívverés kimutatása után csak 9% esély van a vetélésre, és feltételezzük, hogy a vetéléssel végződő terhességek kb. 50% -át kromoszóma-rendellenességek jelentik, akkor a kezelés csak akkor várható, hogy 4,5% -kal növeli az élő születések arányát. %. Ugyanakkor a vetélési arány 11% -os abszolút csökkenését figyelték meg.

Kevés más klinikailag hasznos teszt van a magzat kimenetelének előrejelzésére. A progeszteron plazma szintje problematikus, mivel a progeszteron szekréciója pulzáló. A vért pulzuscsúcson vagy mélyponton lehet venni; ezek tízszeresen változhatnak [44]. Az alacsony progeszteronszint jelezheti a kromoszóma-rendellenességek stb. Sikertelenségét, ezért inkább a mechanizmus része lehet, mint a vetélés oka. Noha más, a luteális hiány hiányosságának markereit keresték, például alacsony hCG-értékeket [45], alacsony inhibitor-A-szinteket [46], állandó vagy növekvő CA125-szinteket [47,48], ezek egyikét sem bizonyították klinikailag hasznosnak. Ezért a didrogeszteron diagnózisa és kezelése empirikus.

Mivel néhány jelentés már 1967-ben elkészült, az elfogultságot nem lehetett értékelni. Következésképpen újabb tanulmányok indokoltak, amelyek a ma elérhető kritériumokat alkalmazzák.

Következtetések

Noha a progesztagénekkel általában és különösen a hidrogeszteronnal végzett kezelés némileg empirikus, ennek a szisztematikus áttekintésnek az eredményei azt mutatták, hogy a didrogeszteron a vetélés esélyének 47% -os csökkenésével járt együtt a szokásos ellátással és a vetélési arány abszolút csökkenésével. 11%. A világ számos részén a korai ultrahang, a progeszteron és a hCG szintje általában nem áll rendelkezésre. Még akkor is, ha rendelkezésre áll, a beteg olyan kezelést igényel, amely kockázatmentes, és csökkenti a vetéléssel végződő fenyegetett vetélés esélyét. Az itt bemutatott bizonyítékok arra utalnak, hogy a kezelőorvosnak eleget kell tennie kívánságainak.

Köszönetnyilvánítás

Érdeklődési nyilatkozat: Ezt a munkát az Abbott Products Operations AG, Svájc támogatta. Carp professzor az Abbott Products tanácsadó bizottságának tagja.