Amantadin az olanzapin által kiváltott súlygyarapodáshoz: randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise

Samir Kumar Praharaj

Adjunktus, Pszichiátriai Tanszék, Kasturba Medical College, Manipal, Karnataka 576104, India

Podila Satya Venkata Narasimha Sharma

Professzor és vezető, Pszichiátriai Osztály, Kasturba Medical College, Manipal, Karnataka, India - 576104

Absztrakt

Célkitűzés:

A vizsgálat célja az amantadin randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok szisztematikus áttekintésének és metaanalízisének elvégzése volt olanzapin okozta súlygyarapodás kezelésére.

Mód:

A tanulmányokat a PUBMED/MEDLINE és a Cochrane adatbázis (CENTRAL) online keresésével azonosították, valamint a vizsgálati információkat rögzítő webhelyekkel, például a ClinicalTrials.gov, a Controlled-trials.com és a Clinicalstudyresults.org címmel. A vizsgálat alkalmassági kritériumai közé tartoztak a randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatok, amelyekben az amantadint és a placebót hasonlították össze az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás és a testtömeg között, mint eredménymérő és a vizsgálat időtartama legalább 12 hét. A mellékelt kísérletek módszertani minőségét a Jadad skála segítségével értékelték. Külön-külön metaanalízist végeztünk minden eredményre (testtömeg és a súlycsökkenés gyakorisága> 7%), és a kezelési hatásokat súlyozott átlagkülönbségként (WMD) és Mantel – Haenszel-szorzó arányban fejeztük ki a folyamatos és a kategorikus eredmények tekintetében.

Eredmények:

Az irodalom szisztematikus áttekintése hat vizsgálatot tárt fel, amelyekben az amantadint vizsgálták az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás szempontjából. Ezek közül két vizsgálat (n = 144) megfelelt a felülvizsgálat felvételi kritériumainak, és bekerült a végső elemzésbe. Meta-analízissel végeztük a kezelés hatásának nagyságát a testtömegre és a testsúlycsökkenés gyakoriságára> 7%. A testtömeg-változás szempontjából a WMD -1,85 (95% konfidenciaintervallum [CI] −3,31 és −0,39) kg volt amantadinnal a placebóhoz képest; az összhatás statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,01). A testsúlycsökkenés> 7% gyakorisága esetében a súlycsökkenés Mantel – Haenszel-szorzó aránya 3,72 (95% CI 1,19–11,62) volt, ami az amantadint részesítette előnyben a placebóval összehasonlítva, és az összhatás szignifikáns volt (p = 0,02).

Következtetések:

A meglévő adatok két vizsgálatra korlátozódnak, amelyek alátámasztják az amantadin hatékonyságát az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásban, és a betegek jelentős része fogyhat az amantadinnal a placebóval összehasonlítva.

Bevezetés

A testtömeg-gyarapodás és az anyagcsere-változások az atipikus antipszichotikumok, különösen az olanzapin és a klozapin klinikailag releváns mellékhatásai, ami a kezelés kb. 10 hete alatt nyilvánvaló [Allison et al. 1999; Sussman, 2001; Komossa és mtsai. 2010], és úgy tűnik, hogy dózisfüggő [Simon és mtsai. 2009]. Különösen az olanzapin kapcsolódik klinikailag jelentős testtömeg-növekedéshez, amely 0,9 kg/hó és 6-10 kg közötti vagy annál nagyobb lehet 1 év kezelés után [Nemeroff, 1997]. Az intervenciós hatékonyság klinikai antipszichotikus vizsgálatai (CATIE) vizsgálatban az olanzapinnal kezelt betegek 30% -a az alap testtömeg> 7% -át hízta meg [Lieberman et al. 2005]. Ezért az olanzapin-kezelés alatt a hatékony testsúly-szabályozáshoz sürgősen hatékony farmakológiai és nem farmakológiai stratégiákra van szükség [Faulkner et al. 2007]. Számos olyan gyógyszert, mint amantadin, nizatidin, ranitidin, famotidin, topiramát, fenfluramin, reboxetin, fluoxetin, fluvoxamin, sibutramin, dextroamfetamin, d-fenfluramin, orlisztát, fenilpropanolamin, roziglitazon, valamint a metformin, már hatékonyan megakadályozták. antipszichotikumok által kiváltott testtömeg-növekedés [Faulkner és Cohn, 2006; Baptista és mtsai. 2008; Maayan és mtsai. 2010].

Mód

Szisztematikus áttekintésünkben és metaanalízisünkben betartottuk a rendszeres áttekintéshez és metaanalízishez (PRISMA) vonatkozó preferált jelentési tételek friss frissítését [Moher és mtsai. 2009]. A vizsgálatok folyamatát az 1. ábra foglalja össze .

PRISMA 2009 folyamatábrája.

Adatforrások és keresési stratégia

A vizsgálatokat a PUBMED/MEDLINE és a Cochrane adatbázis (CENTRAL) online keresésével azonosítottuk. A vizsgálati információkat rögzítő webhelyeket, például a ClinicalTrials.gov, a Controlled-trials.com és a Clinicalstudyresults.org webhelyeket is keresték a releváns tanulmányok után. A kereséseket az „atipikus antipszichotikumok”, az „olanzapin”, a „testtömeg-gyarapodás”, az „elhízás” és az „amantadin” kifejezések kombinációjával hajtották végre. Megvizsgáltuk az összes azonosított tanulmány referencialistáját, beleértve a releváns idézetek meglévő áttekintéseit. A keresés az angol nyelvű kiadványokra korlátozódott.

A tanulmány kiválasztása: felvételi kritériumok

Egy recenzens (SKP) kezdetben értékelte az irodalomkutatás absztraktjait. A vizsgálatok azonosításához a következő kritériumot használták:

randomizált, kettős-vak klinikai vizsgálatok, amelyekben az amantadint és a placebót hasonlították össze az olanzapin által kiváltott súlygyarapodás szempontjából;

az eredménymérések közé tartozik a testtömeg;

a vizsgálat időtartama legalább 12 hét.

Adatok kinyerése

Két ellenőr (SKP és PSVNS) függetlenül döntött arról, hogy az egyes vizsgálatok megfelelnek-e a felvételi kritériumoknak. Szabványosított formanyomtatványt használtunk, és kinyertük azokat az adatokat, amelyek magukban foglalták a beteg és a vizsgálat jellemzőit, az eredménymérőket és a tanulmány eredményeit.

A tanulmányok módszertani minőségének értékelése

Az ebben a felülvizsgálatban szereplő kísérletek módszertani minőségét a Jadad-skála segítségével értékelték [Jadad et al. 1996]. Három elemet tartalmaz:

A vizsgálatot randomizáltnak írták le?

Kettős-vaknak minősítették-e a vizsgálatot?

Leírták a visszavonásokat és a lemorzsolódásokat?

A pontozás a következőképpen történt: egy pont a pozitív válaszért és egy pont levonása, ha a randomizálás vagy a vakító/álcázó eljárás nem megfelelő. A Jadad-skálán két pont elvágását vették figyelembe.

Mennyiségi adatok szintézise

Meta-analíziseket végeztek az általános kezelési hatások becsléséhez, ahol a vizsgálatokat elég hasonlónak tartották ahhoz, hogy a RevMan 5 verzióval kombinálják őket. Ez a döntés a vizsgálati jellemzők és az eredmények hasonlóságának értékelésén alapult. Minden kimenetelre külön metaanalízist végeztek (testtömeg és a súlycsökkenés gyakorisága> 7%). A kezelési hatásokat súlyozott átlagkülönbségként (WMD) fejeztük ki a folyamatos eredmények 95% -os konfidencia intervallummal (CI). A kategorikus eredményhez Mantel – Haenszel-szorzó arányt (95% -os CI-vel) kaptunk. A vizsgálatok közötti homogenitást Cochran Q tesztjével és I 2 statisztikájával teszteltük, amelyekben az 50% -nál nagyobb arány mérsékelt mértékű heterogenitást jelez [Higgins et al. 2003]. Ha szignifikáns statisztikai heterogenitást detektáltunk (Cochran Q teszt p 2 értéke> 50%), véletlenszerű hatás becsléseket számoltunk. Egyébként rögzített hatású modellt használtunk az elemzéshez.

Eredmények

Tanulmányok is

A kombinált keresési stratégiák hat cikket azonosítottak az amantadin alkalmazásáról az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásban a duplikációk eltávolítása után. Három tanulmány [Floris és mtsai. 2001; Gracious et al. 2002; Bahk és mtsai. 2004] kizárták, mivel nyílt tanulmányok vagy esetsorok voltak. Az Eli Lilly-vizsgálatot kizártuk, mivel nem placebokontrollált [ClinicalTrials.gov Identifier:> NCT00401973]. Végül két tanulmány [Deberdt et al. 2005; Graham és mtsai. 2005] megfelelt a felülvizsgálati felvételi kritériumoknak (összesen 144 alany), és bekerült a végső elemzésbe. A mellékelt vizsgálatok jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. Deberdt és munkatársai tanulmányában a 16 hetes értékeket belefoglalták a metaanalízisbe [Deberdt et al. 2005].

Asztal 1.

A mellékelt vizsgálatok jellemzői

StudyMethodsParticipantsInterventionOutcome

Deberdt és mtsai. [2005]	Kiosztás: randomizált Vakítás: kettős Időtartam: 16 hét (+8 hét)	Diagnózis: skizofrénia, skizoaffektív, skizofreniform és bipoláris I rendellenesség N = 125	1. 5-20 mg olanzapin plusz amantadin 100-300 mg naponta. N = 60 2. 5–20 mg olanzapin plusz placebo. N = 65	Testtömeg, BMI, BPRS, MADRS, lipidprofil, leptinek, inzulin, fruktozamin, prolaktin
Graham és mtsai. [2005]	Kiosztás: randomizált Vakítás: kettős Időtartam: 12 hét	Diagnózis: skizofrénia, skizoaffektív és bipoláris rendellenesség N = 21	1. Olanzapin 5–30 plusz amantadin napi 300 mg-ig. N = 12 2. 5-30 mg olanzapin plusz placebo. N = 9	Testtömeg, BMI, PANSS, glükóz, inzulin, prolaktin, lipid profil

BMI, testtömeg-index; BPRS: Rövid pszichiátriai minősítési skála; PANSS: Pozitív és Negatív Szindróma Skála

A tanulmány minősége

Mindkét tanulmány [Deberdt és mtsai. 2005; Graham és mtsai. 2005] randomizáltnak és kettős vaknak minősült. A lemorzsolódást mindkét vizsgálatban említették, és ez 11,2% és 14,2% között változott. Az allokáció eltitkolását mindkét tanulmány nem adta meg megfelelően. Ezért, mivel nem volt világos, hogy a randomizációs szekvenciákat hogyan rejtették el, valószínű, hogy a vizsgálatok hajlamosak legalább mérsékelt fokú elfogultságra [Juni et al. 2001].

Meta-elemzés

A testtömeg és a 7% -nál nagyobb súlycsökkenés gyakoriságának metaanalízisére szolgáló erdei parcellákat a 2. és a 3. ábra mutatja be. 3. A testtömeg változás szempontjából a heterogenitás tesztje nem volt szignifikáns (p = 0,20, I 2 = 40%); ezért fix hatású modellt alkalmaztak. A testsúly változásának súlyozott átlagkülönbsége -1,85 (95% CI −3,31–0,39) kg volt amantadinnal a placebóhoz képest; az összhatás statisztikailag szignifikáns volt (p = 0,01).

Erdőtábla, amely a testtömeg változását (kg) mutatja a 12. héten randomizált, kontrollált vizsgálatokban, összehasonlítva az amantadint és a placebót az olanzapin által kiváltott súlygyarapodáshoz (N = 144).

Erdei ábra, amely a súlycsökkenés gyakoriságát (> 7%) mutatja a 12. héten randomizált, kontrollált vizsgálatokban, összehasonlítva az amantadint és a placebót az olanzapin által kiváltott súlygyarapodáshoz (N = 144).

A testsúlycsökkenés> 7% (N = 144) gyakorisága esetében a heterogenitás tesztje nem volt szignifikáns (p = 0,45, I 2 = 0%), és a fix hatású modellt alkalmazták. A súlycsökkenés Mantel – Haenszel-szorzó aránya 3,72 (95% CI 1,19–11,62) volt, ami előnyben részesítette az amantadint a placebóhoz képest, és az összhatás szignifikáns volt (p = 0,02).

Vita

A meglévő adatok azt mutatják, hogy az amantadin súlycsökkentő hatása napi 100-300 mg dózisban statisztikailag szignifikáns volt a placebóval összehasonlítva az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásban szenvedő betegeknél, bár az eredmények kis mintán alapulnak (N = 144). Ezekben a vizsgálatokban az amantadint jól tolerálták, néhány káros hatással, például az álmatlanság és a felső hasi kényelmetlenség szignifikánsan magasabb volt, mint a placebo. Az amantadin hozzáadása után nincsenek bizonyítékok a tünetek súlyosbodására. Mindazonáltal ezek az adatok nem elegendőek az amantadin rutinszerű alkalmazásának ajánlására az olanzapin okozta súlygyarapodás kezelésére.

Érdekes megjegyezni, hogy a szignifikáns súlyvesztés (> 7% kezdeti testtömeg) esélye magasabb volt az amantadint kapóknál (esélyhányados [OR] 3,72, 95% CI 1,19–11,62), mint a placebo csoportban. Úgy tűnik, hogy a betegek egy részének profitálhatott az amantadinnal végzett kezelés. A súlycsökkentő szereket (nizatidin, amantadin és szibutramin) az olanzapin-terápia kiegészítéseként értékelő tanulmányok nemrégiben végzett post-hoc elemzésében azt figyelték meg, hogy ezek a gyógyszerek nem minden beteg számára előnyösek, de egyes betegeknél terápiás potenciállal bírhatnak [Stauffer et et al. 2009]. A jövőben prospektív vizsgálatokra van szükség a betegek ezen alcsoportjainak azonosításához, akik részesülnek az ilyen kezelésekben.

Fontos továbbá az antipszichotikumok által kiváltott metabolikus diszfunkcióban a gyógyszeres válasz mögött álló genetikai mechanizmusok felkutatása. Az előzetes eredmények azt mutatták, hogy a leptin a placebo után általában növekedett, míg a metformin után kismértékű jelentéktelen csökkenés következett be, a hasonló súlygyarapodás ellenére ennek az antidiabetikus szernek az olanzapin által kiváltott súlygyarapodásban kifejtett jótékony hatására utal [Baptista et al. 2007]. Fernandez és munkatársai egy másik tanulmányában a leptin gén specifikus genetikai polimorfizmusa klozapinnal kezelt betegeknél tompa választ mutatott a metforminra [Fernández és mtsai. 2010]. Az ilyen farmakogenetikai vizsgálatok azonosítani fogják azoknak a betegeknek az alcsoportjait, akik részesülnek az elhízás elleni gyógyszerek kezelésében az antipszichotikus kezelés során.

Áttekintésünket korlátozza a metaanalízishez bevont vizsgálatok száma. Kevesebb tanulmány nem tette lehetővé, hogy teszteket hajtsunk végre a publikációs elfogultság szempontjából. Vizsgálatunk során nem végeztek érzékenységi elemzést sem. A heterogenitás hiányzott a testsúly változásához és a fogyás gyakoriságához; ezért fix effektus modellt alkalmaztunk. Mindkét vizsgálatban az alanyok híztak az olanzapin-kezelést követően; Graham és munkatársai által végzett vizsgálatban minimum 5 kg súlygyarapodásra volt szükség [Graham et al. 2005]; mivel Derberdt és munkatársai által végzett vizsgálatban az alanyok az alapsúlyuk 5% -át vagy annál többet hozták meg [Derberdt et al. 2005]. Megfigyelték, hogy a súlygyarapodás visszafordítása kevésbé hatékony stratégia, mint a súlygyarapodás megelőzése, ezért a súlygyarapodás elleni gyógyszereket a kezelés elején kell elkezdeni [Hasnain és mtsai. 2010]. Mindkét vizsgálat nem foglalkozott a súlygyarapodás megelőzésének lehetőségével amantadin hozzáadásával és az olanzapin-kezelés megkezdésével. Ezért a jövőbeni tanulmányokban fel kell mérni a súlygyarapodás megelőzését.

Javasoljuk továbbá, hogy minden jövőbeni vizsgálatnak be kell tartania az eredmények mérésének és az adatok jelentésének szabványait a tanulmányi eredmények összehasonlíthatóságának javítása érdekében. Ezenkívül jelenteni kell a bináris eredményeket (a kezdeti testsúly> 7% -át elvesztő betegek száma), mivel ezek könnyebben értelmezhetők és klinikailag relevánsak. Az ilyen eredménymérések jelentősen eltérő eredményeket tárhatnak fel, amint azt a metaanalízisünk is megfigyelte. Az elfogultság elkerülése érdekében az összes tanulmányban világosan le kell írni az allokációs sorrendet és az allokáció rejtését.

Lábjegyzetek

Finanszírozás: Ez a kutatás nem kapott külön támogatást egyetlen finanszírozó ügynökségtől sem az állami, sem a kereskedelmi, sem a nonprofit szektorban.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat: A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget a cikk elkészítése során.

Közreműködői információk

Samir Kumar Praharaj, adjunktus, Pszichiátriai Tanszék, Kasturba Medical College, Manipal, Karnataka 576104, India.

Podila Satya Venkata Narasimha Sharma, professzor és vezető, Pszichiátriai Tanszék, Kasturba Medical College, Manipal, Karnataka, India - 576104.