A diéta okozta elhízás és inzulinrezisztencia egérmodellje

Absztrakt

Az elhízás pandémiás méreteket ölt a nyugati társadalomban. Ez az egészségügyi terhek növekedését és a várható élettartam csökkenését eredményezte. Az elhízás egy összetett, krónikus betegség, amely több évtizedes kórélettani változásokat és alkalmazkodást foglal magában. Ezért nehéz meghatározni a hosszú távú folyamat pontos mechanizmusait az embereknél. Ezen problémák némelyikének megkerülése érdekében számos helyettesítő modell áll rendelkezésre, beleértve az egér genetikai funkcióvesztés mutációit, transzgenikus funkció növekedés mutációkat, poligén modelleket és különböző környezeti expozíciós modelleket. Az étrend okozta elhízás egérmodellje az egyik legfontosabb eszközzé vált a magas zsírtartalmú nyugati étrend kölcsönhatásának és az elhízás kialakulásának megértéséhez. Az étrend okozta elhízási modell szorosan utánozza a magas zsírtartalmú/nagy sűrűségű ételek elérhetőségét a modern társadalomban az elmúlt két évtizedben, amelyek az emberi elhízás trendjének fő hozzájárulói. Ez a modell számos felfedezéshez vezetett az elhízás fontos szignalizációihoz, mint például az Akt és az mTOR. A fejezet leírja az egerek étrendje által kiváltott elhízás modelljének protokolljait, valamint az inzulinrezisztencia és az érzékenység mérésére szolgáló protokollokat.

elhízás

1. Bemutatkozás

Az elhízás a táplálékfelvétel, az alapanyagcsere és az energiafelhasználás egyensúlyhiányából adódik. Egyéni szinten több endogén vagy környezeti ok elhízáshoz vezethet (1). Úgy gondolják azonban, hogy a legtöbb esetben a túlzott kalóriabevitel és az energiasűrű étkezés elérhetősége kombinálja az elhízást. Mivel az elhízásból eredő szövődmények, például a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek általában évtizedeket igényelnek, a helyettesítő állatmodellek fontosak az elhízás molekuláris aspektusainak és patofiziológiai hatásainak tanulmányozásához. E modellek egyike, amelyek egyre nagyobb figyelmet kapnak, az egerek étrendje által kiváltott elhízási modell.

A zsírokban gazdag ételekről kimutatták, hogy megnövekedett testtömeg és cukorbetegség alakul ki különböző egér- és patkánytörzsekben (3). Az elmúlt 20–30 évben számos tanulmány jellemezte a magas zsírtartalmú étrendnek kitett állatok reakcióit (4). Egyes állatok testzsírtartalmának mély növekedése mutatkozik, míg mások ellenállnak a súlygyarapodásnak a magas zsírtartalmú étrenddel (5). Például a túlzott Spraque-Dawley patkányoknak, ha magas zsírtartalmú étrendet etetnek, az elhízás kialakulása tekintetében eltérő válaszok vannak. Egerekben az A/J egér és a C57BL/KsJ egér viszonylag ellenálló a magas zsírtartalmú étrenddel szemben, összehasonlítva a C57BL/6J egérrel (6). A B6 egér különösen jó modell, amely utánozza az emberi anyagcsere-zavarokat, amelyek az elhízásban figyelhetők meg, mivel ha zsíros táplálékkal ad libitum etetik ezeket az egereket, elhízás, hiperinsulinémia, hiperglikémia és magas vérnyomás alakul ki, de ha ad libitum etetik az étrendet, soványak maradnak anyagcsere-rendellenességek nélkül (8).

A B6 egér metabolikus rendellenességei szorosan párhuzamosak az emberi elhízás progressziós mintázatával. Bár a testtömeg növekedése 2 hét után észrevehető, a növekedés fokozatos és 4 hét múlva nyilvánvalóvá válik. 16–20 hetes, magas zsírtartalmú diétás táplálás után az egér testtömege 20–30% -kal növekszik, összehasonlítva a chow-vel táplált egerekkel (9). A magas zsírtartalmú étrendnek a vércukorszintre gyakorolt ​​hatása eltéröbb, és az étrend típusától függ. A hiperglikémia általában 4 héten belül alakul ki a magas zsírtartalmú étrend után (11). Az éhgyomri glükóz emelkedése általában az éhomi inzulinszint emelkedésével jár. Abban az időben a hiperinsulinémiás-euglikémiás clamp kísérletek az egész test inzulinrezisztenciáját mutatják. A cukorbetegség kialakulására vagy kialakulására azonban nincsenek megbízható előrejelzők, és a nyilvánvaló cukorbetegség kialakulása ellentmondásos. Mindazonáltal az elhízás teljes megnyilvánuló képe 16 hetes, magas zsírtartalmú étrend után alakul ki adipocita hiperpláziával, zsírréteg kialakulásával a mesenteriumban, megnövekedett zsírtömeggel, cukorbetegséggel és magas vérnyomással.

Az Akt és az mTOR útvonal számos fontos jelet integrál, amelyek szabályozzák a sejtek növekedését és anyagcseréjét. Az Akt és mTOR szignálok táplálékbevitel útján történő aktiválása nagy hatással van az elhízásra és az inzulinrezisztenciára (9). Az Akt és mTOR útvonal rapamicin általi gátlása hatással van a hosszú élettartamra (13), az adipocita differenciálódásra és az elhízásra (14). A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az S6K1-hiányos egerek és az Akt1 kiütéses egerek megakadályozzák az étrend által kiváltott elhízást az egerek magas zsírtartalmú étrendje által előidézett elhízás modelljének ismertetésével (15).

Az étrend okozta elhízás ezen modelljének alkalmazásakor számos tényező is fontos. Először is, a modell jellemzésének genetikai jellege és mértéke, valamint az egér háttérbeli különbségei különböző fenotípushoz vezethetnek (16). Például az AKR/J és a DBA/2J egerek nagyon reagálnak a magas zsírtartalmú étrendre, míg az A/J és a Balb/cJ egerek ellenállóbbak. A C57BL/6J egér jobban jellemezhető, mint néhány más modell. Másodszor, a nemek általában fontos szerepet játszanak. Általában a hím egereket jobban érinti a cukorbetegség, mint a nőstény egereket, és ezért gyakrabban használják őket az étrend által kiváltott elhízási vizsgálatokban (17). Harmadszor, a környezeti tényezők fontosak és figyelembe kell venni őket. Az elhízott egerek érzékenyek a stresszre, és környezeti viszonyaik befolyásolják a kísérleti eredményeket (18). Ezért a ketrec elhelyezése, az egerek sűrűsége, az élelmiszer minősége, az egerek kezelése, az ágynemű és az egerek ellenőrzési gyakorisága mind az elhízás kialakulásának zavarát eredményezi a kísérleti egerekben.

2. Anyagok

2.1. Egerek

C57BL/6J hímek, 4–6 hetesek (The Jackson Laboratory, 000664 készlet).

Leltárt (DIO) C57BL/6J hímek (The Jackson Laboratory) (lásd 1. megjegyzés).