A duloxetin antidepresszáns hatása a testsúlyra: 10 klinikai vizsgálat elemzése

Absztrakt

Célkitűzés: A duloxetin, a szerotonin és a noradrenalin újrafelvétel gátlójának a súlyos depressziós rendellenességben (MDD) szenvedő betegek testsúlyára gyakorolt hatásának felmérése.

Módszer: A testtömeg-adatokat a duloxetin mind a 10 fázis II és III fázisú regisztrációjának vizsgálatából nyertük az MDD kezelésében, az Eli Lilly és Company által február között elvégzett Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve, 4. kiadás (DSM-IV) meghatározása szerint. 1999 és 2003. július. Mind az akut (8–9 hét), mind a hosszú távú (26, 34 és 52 hét) vizsgálatokat elemezték.

A duloxetin kettős-vak, placebo-kontrollos, 14–19-es vizsgálatokban bizonyította hatékonyságát a súlyos depressziós rendellenességek (MDD) kezelésében, és az Egyesült Államokban, Európában és másutt is engedélyt kapott MDD kezelésére. A duloxetinnel kezelt MDD-s betegek súlyadatait korábban nem elemezték átfogóan. Az akut és a hosszú távú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatok adatait elemezték annak értékelésére, hogy a duloxetin befolyásolja-e a súlyt MDD-ben szenvedő betegeknél.

MÓDSZER

A tanulmányok áttekintése

A testtömeg-adatokat a duloxetin mind a 10 fázis II és III fázisú regisztrációjának vizsgálatából nyertük az MDD kezelésében, az Eli Lilly és Company által a Mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve negyedik kiadása (DSM-IV), 20 meghatározása szerint. 1999. február és 2003. július. A tényleges súlyadatok mellett az összes vizsgálat során összegyűjtötték a kezelésből adódó, súlyával összefüggő nemkívánatos eseményeket (étvágycsökkenés, étvágygerjesztés és étvágytalanság). A kezelési feladatokat és az egyes vizsgálatok (1–10. Vizsgálat) vonatkozó részleteit az 1. táblázat foglalja össze; pár vizsgálatot közös protokoll szerint végeztek. A 10. vizsgálat és a 9. vizsgálat akut fázisa (relapszus-prevenciós vizsgálat) kivételével az összes vizsgálat randomizált, kettős-vak és kontrollált volt (összehasonlítóként placebóval, fluoxetinnel és/vagy paroxetinnel). Mind a napi egyszeri (q.d.), mind a napi kétszeri (b.i.d.) adagolást alkalmazták ezekben a vizsgálatokban. Az összes vizsgálat elsődleges eredményeit (kivéve a jelenleg tanulmányban lévő 6. tanulmányt) korábban közzétették (az idézéseket lásd az 1. táblázatban). A megfelelő etikai felülvizsgálati bizottságok jóváhagyták az összes vizsgálatot, és a vizsgálat résztvevői aláírt tájékoztatáson alapuló beleegyezést nyújtottak be a tanulmányban való részvétel előtt.

Asztal 1.

Az integrált elemzések során alkalmazott főbb depressziós rendellenesség-vizsgálatok leírása

Ezen elemzések elsődleges fókuszában a duloxetin és a placebo összehasonlítások álltak. A duloxetin és a fluoxetin és a paroxetin összehasonlítását használtuk a placebóval való összehasonlítás klinikai szempontból releváns kontextusba helyezéséhez. Mivel a paroxetin és a fluoxetin karok egyetlen vizsgálatban sem léteztek együtt, ezeknek a kezeléseknek a testsúlyra gyakorolt hatását nem hasonlították össze közvetlenül. A duloxetin dózisai kiterjedtek a terápiás szempontból releváns dózistartományra, míg a fluoxetin és a paroxetin dózisa a megfelelő ajánlott dózistartomány alsó végén volt. Tehát a duloxetin és az aktív komparátorok összehasonlítását az alkalmazott dózisok fényében kell értelmezni.

Statisztikai elemzések

Az elemzéseket a szándék-kezelés elv alapján hajtották végre, amelyben minden beteget bekerültek azokba a csoportokba, amelyekbe véletlenszerűen sorolták őket, még akkor is, ha a beteg nem a kijelölt kezelést végezte, nem kapta meg a megfelelő kezelést, vagy más módon nem kövesse a protokollt. Az összes kezelési hipotézist kétoldalas α =, 05 alkalmazásával teszteltük. Az elemzéseket SAS statisztikai szoftver (SAS Institute, Cary, N.C.) segítségével végeztük.

Az akut adatok néhány elemzéséhez a terápiás szempontból releváns tartományban (40–120 mg/nap) lévő összes duloxetin dóziscsoportot 1 csoportba egyesítettük. Ez a megközelítés csoportonként a lehető legtöbb pácienst hozta létre, és elkerülte a dózis összetévesztését az egyébként létező protokollal.

Adatkészletek

A következő adatgyűjtési stratégiákat alkalmazták a megfelelő tesztelni kívánt hipotézisek megfeleltetésére:

1. Akut, placebo-kontrollos adatkészlet. Az 1–8. Vizsgálat duloxetin- és placebo-csoportjának akut (8–9 hetes) adatait összesítettük és összehasonlítottuk.

2. Akut fluoxetin-kontrollált adatkészlet. Az 1. és 2. vizsgálat duloxetin- és fluoxetin-ágainak adatait összesítettük és összehasonlítottuk.

3. Akut paroxetin-kontrollált adatkészlet. A 3-6. Vizsgálat duloxetin- és paroxetin-csoportjából származó akut (8 hetes) adatokat összesítettük és összehasonlítottuk.

4. Hosszú távú placebo- és paroxetin-kontrollált adatkészlet. Összegyűjtöttük az akut és a folytatódási fázis 4 egyéni kezelési ágának hosszú távú (34 hetes) adatait, az 5. és a 6. vizsgálat együttvéve.

Ezenkívül a következő adatkészletek nem jártak a duloxetin-dózisok vagy vizsgálatok összevonásával:

5. Akut, nem ellenőrzött adatkészlet. Akut (12 hét) du-loxetin-adatok a 9. vizsgálatból.

6. Hosszú távú placebo-kontrollált adatkészlet. Hosszú távú (26 hét) adatok a 9. vizsgálat duloxetin és placebo csoportjából.

7. Hosszú távon nem ellenőrzött adatkészlet. Hosszú távú (52 hét) duloxetin-adatok a 10. vizsgálatból.

Átlagos változáselemzések

A súly változását a kiindulási ponttól a végpontig (minden beteg utolsó megfigyelése a kezelési periódus alatt) összehasonlítottuk a kezelési csoportok között fix hatású varianciaanalízis (ANOVA) modell alkalmazásával. Amikor az elemzéseket olyan protokollokon végezték, mint például az akut placebo- és akut paroxetin-kontrollált adatkészletek, ANOVA-modellt alkalmaztak a kezelés, a tanulmány és a kezelésenkénti interakciók fogalmaival. A kezelési hatásokat a III. Típusú négyzetek összegével értékeltük, amelyek mindegyik vizsgálatot egyformán súlyozták. Amikor 1 vizsgálatot (hosszú távú placebo-kontrollált adatkészlet) vagy 2 közös protokoll alapján végzett vizsgálatot (akut fluoxetin-kontrollált és hosszú távú placebo- és paroxetin-kontrollált adathalmazok) elemeztünk, az ANOVA modell a kezelés kategorikus hatásait és nyomozó. A hosszú távú placebo- és paroxe-tine-kontrollált adatkészlet elemzése, amelyben csak a hatékonyságra reagálók válaszoltak 8 héten túl, az alapsúlyt is tartalmazta. Jelentős (p ≤? 10) vizsgálati interakció volt a hosszú távú, placebo-kontrollált adathalmazon, így az interakció megmaradt a modellben, a kezelések összehasonlításához a II. Típusú négyzetösszegeket használtuk.

Demográfiai elemzések

A folyamatos demográfiai adatokat ANOVA-modell alkalmazásával elemeztük, amely tartalmazta a vizsgáló (az akut placebo-kontrollos és az akut paroxetin-kontrollált adatkészletek esetében használt kifejezés) kifejezést és kezelést. A kategorikus demográfiai adatokat Fisher-pontos teszt (akut fluoxetin-kontrollált adatkészlet) vagy χ 2-teszt (más kontrollált adatkészletek) segítségével elemeztük.

Alcsoportelemzések

Az akut, placebo-kontrollos adatkészlet súlycsökkenésének alcsoport-elemzéseit végeztük, a testtömeg-index (BMI) (2), az életkor alapján (2. táblázat az akut kezelési vizsgálatokhoz és a 3. táblázat a hosszú távú kezelési vizsgálatokhoz). A kezelési csoportok ezen jellemzők egyikében sem különböztek szignifikánsan, kivéve, hogy az akut, placebo-kontrollos adatkészlet duloxetin-kezelési csoportjában lévő betegek súlya szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo-csoportban szenvedőké (p ≤? 0,01).

2. táblázat.

A betegek alapjellemzői az akut vizsgálatokban

3. táblázat.

Alapvető betegjellemzők a hosszú távú vizsgálatokban

Akut placebóval kontrollált adatkészlet

A súlyváltozást és a kezelésből adódó, súlygal összefüggő nemkívánatos eseményeket az akut kezelés 8–9 hete alatt a 4. táblázat foglalja össze. A duloxetinnel kezelt betegek (összesített dózisok) szignifikánsan nagyobb súlyt vesztettek a kiindulási ponttól a végpontig, mint a placebóval kezelt betegek, akik kissé híztak (–0,5 kg vs. 0,2 kg, p 5. táblázat; 1A, 1B és 2A 2A ábrák) 8 hét]). A 3. és 4. vizsgálatban, valamint a 7. és 8. vizsgálatban azok a betegek, akik 40 mg/nap, 60 mg/nap vagy 80 mg/nap duloxetint kaptak, lényegesen több súlyt vesztettek, mint a placebóval kezelt betegek (a p-értékeket lásd az 5. táblázatban), az 5. és 6. vizsgálat különbségei nem voltak szignifikánsak. A testsúly változásának alcsoportos elemzése a kiindulási BMI-rétegek szerint azt mutatta, hogy szignifikáns kezelés-BMI interakció volt (p = 0,001), a duloxetinnel kezelt betegeknél a súlycsökkenés mértéke magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél BMI (4. táblázat). Az egyes BMI-rétegekben a duloxetinnel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb súlyt vesztettek a placebóval kezelt betegekéhez képest, akik kissé növekedtek (p

A duloxetinnel kezelt betegek beszámoltak arról, hogy az étvágy csökkentette a kezeléssel összefüggő, súlyával összefüggő mellékhatásokat (p. 4. táblázat). A duloxetinnel kezelt betegek alacsonyabb százaléka (1,1%) a placebóval kezelt betegekkel (1,4%) összehasonlítva növelte az étvágyat; ez a különbség azonban nem volt szignifikáns. A testsúlyhoz kapcsolódó események előfordulása hasonló volt a duloxetin dózisaiban. Az étvágytalanság volt az egyetlen testsúly-függő esemény, amely a kezelés abbahagyásának okaként jelentett (duloxetin, 0,1%; placebo, 0,0%). A testsúly változásának életkor szerinti alcsoport elemzése (6. táblázat). Nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget a duloxetinnal kezelt betegek és a fluoxetinnel kezelt betegek között a PCS-súlygyarapodás vagy -veszteség, illetve a kezelés által előidézett, súlyával összefüggő nemkívánatos események előfordulása tekintetében. Ezekben a vizsgálatokban az étvágy csökkenésével, az étvágy növekedésével és az étvágytalansággal kapcsolatos, a kezeléssel összefüggésben fellépő, súlyossággal összefüggő nemkívánatos eseményeket nem számolták be.

6. táblázat.

A testtömeg változása és a kezeléssel összefüggő, súlyával összefüggő nemkívánatos események az akut aktív összehasonlító kontrollált vizsgálatokban

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a duloxetin és a paroxetin összehasonlításra került (3–6. Vizsgálat) az akut kezelés 8 hete alatt, az átlagos súlyváltozás a kiindulási értékről a végpontra nem volt szignifikánsan különbözõ a duloxetinnel kezelt betegeknél a paroxetinnel kezelt betegeknél (−0,3 kg vs. - 0,2 kg; 6. táblázat). Nem figyeltünk meg szignifikáns különbséget a duloxetinnel kezelt betegek és a paroxetin-kezelt betegek között a PCS-súlygyarapodás vagy a PCS-fogyás előfordulási gyakorisága tekintetében. Lényegesen több duloxetinnel kezelt beteg számolt be étvágycsökkenésről, mint a paroxetinnel kezelt betegeknél (4,2% vs. 1,4%; p = 0,011). Csökkent az étvágy, az étvágy növekedett, és az étvágytalanságot nem számolták be abbahagyás okaként ezekben a vizsgálatokban.

Hosszú távú kezelési adatkészletek

Az 5. és 6. vizsgálatban azok a betegek, akiknek a HAM-D-17 összesített pontszáma legalább 30% -kal csökkent az alapvonaltól az akut fázis végéig (8. hét), beléphettek egy 26 hetes folytatási szakaszba. Ezek a betegek ugyanazon kezelést folytatták, még mindig kettős-vak körülmények között. E vizsgálatok súlyadatait elemeztük az akut és a folytatódási fázisban együtt (34 hét; 7. táblázat). Az eredetileg véletlenszerűen kiosztott 5. és 6. vizsgálat megfelelő karjainak összevonásával a 192 placebóval kezelt beteg közül 129, a 188 duloxetin 40 mg kétszer kétszer kezelt betegből 141, a 196 duloxetin 60 mg kétszer kezelt betegből 156 és a 183 paroxetin 20 mg-os kétszer kezelt beteg közül 140-en léptek a folytatódási szakaszba. Az átlagos súlyváltozás a kiindulási értéktől az akut fázis végéig a 4 kezelési csoportban az összes véletlenszerűen kijelölt beteg esetében –0,17 és 0,18 kg között, a folytatási szakaszba lépő betegek esetében pedig –0,06 és 0,19 kg között változott. Ezek az eredmények nem sugallják a szelekció torzítását a súly tekintetében azoknál a betegeknél, akik beléptek a folytatási szakaszba. Emiatt a hosszú távú placebo- és paroxetin-kontrollált adatkészlet minden rendelkezésre álló adatot tartalmazott a kezelés teljes 34.

7. táblázat.

A testsúly változása és a kezeléssel összefüggő, súlyával összefüggő káros események a hosszú távú tanulmányokban

Az akut nem kontrollált adatkészlet és a hosszú távú placebo-kontrollált adatkészlet a 9. vizsgálat akut, illetve folytatódási szakaszán alapul. Az akut kontrollálatlan adatkészletben a duloxetinnel kezelt betegek átlagos súlyváltozása a kiindulási értéktől a végpontig nem volt szignifikáns (–0,1 kg). A megfelelő átlagváltozás azoknál a betegeknél, akiket később véletlenszerűen választottak ki a 26 hetes folytatási fázisban, 0,1 kg volt. Ebben a hosszú távú, placebo-kontrollált adatkészletben az átlagos súlyváltozás a kiindulási ponttól a végpontig nem különbözött szignifikánsan a csoportok között (duloxetin 60 mg naponta, 1,0 kg; placebo, 0,9 kg).

A hosszú távú, kontrollálatlan adatkészletben (10. vizsgálat) szignifikáns csoporton belüli súlyváltozás volt a kiindulási értéktől a végpontig a duloxetinnel kezelt betegeknél 1,1 kg (7. táblázat). 52 hetes duloxetin-kezelés után a csoporton belüli legkisebb négyzetek átlagos súlynövekedése szignifikánsan 2,1 kg volt (p 2B ábra). Az étvágytalanság (0,1%) volt az egyetlen, a kezelés során kialakuló, súlyával összefüggő nemkívánatos esemény, amelyet a kezelés abbahagyásának okaként jelentettek. Az átlagos súlygyarapodás a BMI növekedésével csökkent (7. táblázat), de az átlagsúly változása a kiindulási ponttól a végpontig az életkor szerinti alcsoportokban (2), hasonlóan a kiindulási súlyhoz (65,0 vs. 71,1 kg). Az átlagos kiindulási HAM-D-17 összesített pontszám valamivel magasabb volt a PCS súlygyarapodási csoportban a PCS nélküli súlygyarapodáshoz képest (23,3 vs. 22,2).

A HAM-D-17 összesített pontszámának változása és a súlyváltozás közötti negatív összefüggés azt jelzi, hogy a betegek hajlamosak voltak a súlygyarapodásra, amikor depressziójuk javult. Bár ez az összefüggés nagyon szignifikáns volt, nagyon kicsi volt. Így a HAM-D-17 összpontszámának változása csak csekély szerepet játszhat a súlyváltozás magyarázatában. Az a tény, hogy az átlagos súlygyarapodás és a HAM-D-17 összesített pontszámának javulása nagyobb volt a kompatibilis betegek körében, mint a nem megfelelő betegek körében, arra utal, hogy a súly és a depresszió tüneteinek változásai - legalábbis bizonyos mértékben - összefüggenek duloxetinhez.

Számos tényezőt lehet figyelembe venni az adott beteg számára legmegfelelőbb antidepresszáns kiválasztásakor, beleértve a gyógyszer testtömegre gyakorolt hatását. A túlsúlyos beteg számára a jelentős súlygyarapodást kiváltó antidepresszáns kevésbé lehet megfelelő. Ezenkívül a betegek elégedettségét és ennélfogva a kezelési rend betartását negatívan befolyásolhatja egy olyan gyógyszer, amely rövid és hosszú távon jelentős súlygyarapodással jár. 1 Valójában a betegek vonakodnak attól, hogy olyan gyógyszerrel kezeljék őket, amelynek súlyfüggő mellékhatásai vannak. 7

Úgy tűnik, hogy a duloxetin minimális rövid és hosszú távú hatással van a testsúlyra a betegek többségénél, és ezért elfogadható terápiának bizonyulhat, ha az antidepresszáns gyógyszer kiválasztásakor figyelembe veszik a súlyra gyakorolt hatásokat.

Gyógyszernevek: bupropion (Wellbutrin és társai), duloxetin (Cymbalta), fluoxetin (Prozac és társai), paroxetin (Paxil, Pexeva és mások), szertralin (Zoloft és társai), sibutramine (Meridia).

Lábjegyzetek

Ezt a munkát az Eli Lilly and Co., Indianapolis, Ind. Szponzorálta és finanszírozta.

Dr. Wise konzultált Eli Lilly-vel, a Pfizerrel és a GlaxoSmithKline céggel; támogatási/kutatási támogatást kapott Eli Lilly-től; honoráriumot kapott Eli Lilly-től, a Pfizer-től, a GlaxoSmithKline-tól és a Bristol-Myers Squibb-től; és az Eli Lilly, a Pfizer, a GlaxoSmithKline, az AstraZeneca és a Bristol-Myers Squibb előadóiban vagy tanácsadó testületeiben szolgált. Dr. Perahia, Losin, Wiltse és Ms. Pangallo az Eli Lilly alkalmazottai és részvényesei.