A propionát célzott emberi vastagbélbe juttatásának hatásai az étvágyszabályozásra, a testsúlyra

Az élelmi rostok megnövekedett fogyasztása csökkent étvágyzal és fogyással jár.

célzott

Az élelmi rost vastagbélben történő mikrobiális fermentációjával előállított rövid láncú zsírsavak (SCFA-k) stimulálják az anorektikus bélhormonok YY (PYY) peptidjét és a glükagonhoz hasonló peptid-1 (GLP-1) felszabadulását a rágcsálók enteroendokrin L sejtjeiből. a G-fehérjéhez kapcsolt szabad zsírsav-receptor (FFAR) 2.

Az élelmi rost vastagbélfermentálásával előállított SCFA-k közül a propionátnak van a legnagyobb affinitása az FFAR 2 iránt.

Azoknál az egereknél, akik bélmikrobiota összetételű donortól ürültek átültetést egy bélből, amely a vastagbélben megemelte a propionát szintjét, csökkent a súlygyarapodás és az adipozitás.

Mik az új eredmények?

A propionát serkenti a PYY és a GLP-1 felszabadulását az elsődleges tenyésztett emberi vastagbélsejtekből.

Ez az első emberen végzett vizsgálat azt mutatja, hogy a propionát közvetlenül a vastagbélbe juttatása fokozza a PYY és a GLP-1 felszabadulását és csökkenti az energiafogyasztást.

A vastagbél propionátjának hosszú távú leadása megakadályozza a testsúly növekedését és csökkenti az intraabdominális zsír felhalmozódását túlsúlyos felnőtteknél.

A hosszú távú vastagbélpropionát-szállítás jelentősen csökkenti az intrahepatocelluláris lipidtartalmat azokban a felnőttekben, akik megfelelnek az alkoholmentes zsírmájbetegség diagnosztikai kritériumainak.

Hogyan befolyásolhatja belátható időn belül a klinikai gyakorlatot?

A vastagbél-propionát termelésének optimalizálása propiogén élelmi rostok kiválasztásával új utat jelenthet az egész életen át tartó súlygyarapodás megakadályozásában és a közegészség javításában.

Bevezetés

Az elmúlt 25 évben publikált bizonyítékok azt mutatják, hogy a GI traktusból származó hormonális és neuronális jelek fontos szerepet játszanak az étvágyszabályozásban.1 Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a bél mikrobiota befolyásolja az energiaszabályozást, és az elhízás kialakulásának fő meghatározója lehet. A legújabb kutatások szerint az étrend, a bél mikrobiota és a zsírraktár összekapcsolható egy molekuláris mechanizmuson keresztül, amely rövid láncú zsírsavakat (SCFA) tartalmaz, amelyek a bél mikrobiomjának étkezési rost fermentációjának fő termékei.

A vastagbél-propionát növelése tehát vonzó célpont az étvágy-moduláció szempontjából. Az orálisan beadott SCFA-k azonban nem ízlelhetõek és gyorsan felszívódnak a vékonybélben, ahol az L-sejtek ritkák. Emellett az étrend kiegészítése magas rosttartalmú vegyületekkel a bél mikrobiális aktivitásának változékonysága miatt kiszámíthatóan vagy megbízhatóan nem növeli a vastagbéltermelést vagy a propionát keringését az összes emberi populációban. A propionát szintje és a keletkező SCFA-k előállításának kiszámíthatatlansága miatt kifejlesztettünk egy új szállítási rendszert, amely gramm mennyiségű propionát felszabadulását célozza meg a proximális vastagbélben. Feltételeztük, hogy a propionát serkenti az anorecticus bélhormon felszabadulását a vastagbélből, és hogy a propionát célzott leadása a vastagbélbe csökkenti az étvágyat és megakadályozza az emberek hosszú távú súlygyarapodását.

Mód

In vitro bélhormon-szekréciós kísérletek

A propionát hatását az emberi vastagbél kripták PYY és GLP-1 felszabadulására egy bevált módszer módosított változatával32 határoztuk meg (lásd online kiegészítő anyag).

Inulin-propionát-észter a vastagbél bejuttatásához a propionáttól emberben

Kifejlesztettünk egy új hordozómolekulát, amelynek során a propionátot észterkötés kötötte kémiailag az inulinhoz, amely főleg fruktózból álló természetes polimer. Ezt az inulin-propionát-észtert szintetizálták, amint azt az online kiegészítő anyag részletezi. Az inulinhoz kémiailag kötött propionát nagy része csak akkor szabadulhat fel, ha az inulinpolimert a vastagbél mikrobiotája fermentálja, ezáltal célzott vastagbél-bejuttatást biztosít. Izotópjelölési vizsgálatokat végeztek a molekula gyomorban és vékonybélen keresztüli stabilitásának felmérésére, valamint a propionát felszabadulás helyének és mértékének felismerésére, az online kiegészítő információkban leírtak szerint. Ezenkívül az inulin-propionát-észternek a fermentációs profilokra és a bél mikrobiális populációira gyakorolt ​​hatásait in vitro tenyésztési rendszer segítségével tanulmányozták (lásd online kiegészítő anyag).

Klinikai vizsgálatok

Minden alany tájékoztatott, írásos beleegyezést adott a klinikai vizsgálat előtt, amelyet a Hammersmith és Charlotte királynő kutatási etikai bizottsága jóváhagyott (08/H0707/99). Valamennyi tanulmányt a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően hajtották végre. Minden klinikai vizsgálat, ahol regisztrálták (regisztrációs szám: NCT00750438).

Inulin-propionát-észterrel végzett akut kiegészítés vizsgálata az étvágyszabályozásról

Először emberen végzett vizsgálatokban 20 önkéntesnél vizsgálták az inulin-propionát-észter akut hatásait az étvágyszabályozásra, a hormon felszabadulásra és az energiafogyasztásra. Az elsődleges eredmény az energiafogyasztás volt, a bélhormon felszabadulás pedig másodlagos. A gyomorürülésre gyakorolt ​​hatásokat 14 önkéntes vizsgálta külön tanulmányban. Az egyes akut vizsgálatok részletes felvételi és kizárási kritériumait és módszertanát az online kiegészítő anyag ismerteti.

Az inulin-propionát-észterrel történő hosszú távú kiegészítés testtömeg-fenntartásra gyakorolt ​​elvének igazolása

Feltételeztük, hogy az inulin-propionát-észter napi 24 héten át történő bevitele csökkentené a túlsúlyos felnőttek súlygyarapodását. Az előre meghatározott együttes eredmények a testtömeg és a táplálékfelvétel változásai voltak. A zsírszövet eloszlásának megváltozása másodlagos eredmény volt. 40–65 éves férfiak és nők, akiknek testtömeg-indexe (BMI) 25–40 kg/m 2 volt. A potenciális résztvevőket kizárták, ha a következő kritériumok bármelyikének eleget tettek: klinikailag jelentős betegség (ideértve az 1-es vagy a 2-es típusú cukorbetegséget), az étvágyat és/vagy a testsúlyt ismerten befolyásoló gyógyszerek, az előző 2 hónapban 3 kg vagy annál nagyobb súlycsökkenés dohányzás, kábítószer-fogyasztás, pszichiátriai betegségek és a fizikális vizsgálat, az elektrokardiográfia vagy a vérvizsgálat szűrése során észlelt rendellenességek (a teljes vérkép, az elektrolitok, az éhomi glükóz, a pajzsmirigy és a máj működésének mérése). A nők nem voltak jogosultak arra, ha terhesek vagy szoptattak. A meghívólevelekre válaszoló kezdeti 167 személyből 60-at véletlenszerűen az inulin-kontroll vagy az inulin-propionát észter kiegészítő csoportba soroltak.

Dizájnt tanulni

Testtömeg és összetétel

A testsúlyt minden alanyban 0,1 kg pontossággal mértük (Tanita BC-418MA), miközben az alanyok könnyű ruhát viseltek. A testösszetételt MRI és MR spektroszkópia (MRS) segítségével értékelték, a korábban leírtak szerint. 33 MRI és MRS adatokat 20 alanyban nem lehetett összegyűjteni, fém implantátumok (n = 8), klausztrofóbia (n = 9) vagy technikai problémák miatt. a szkenner (n = 3).

Az étvágy szabályozása, a bélhormon felszabadulása és a glükóz-homeosztázis

Egy kanült helyeztek egy antecubitalis vénába, és az alapszintű vérmintákat −10 perc és 0 perc alatt gyűjtötték a glükóz, inzulin, PYY és GLP-1 plazmakoncentrációinak felmérésére. A 0 perces mintát követően az alanyoknak standardizált reggelit kínáltak (398 kcal; 71,2 g szénhidrát, 7,9 g zsír, 10,3 g fehérje). A 24. héten a reggeli 10 g inulin-propionát-észtert vagy 10 g inulin-kontrollt is tartalmazott, a kiegészítő csoporttól függően. Az étkezés utáni vérmintákat 15 percnél, 30 percnél, 60 percnél, 90 percnél, 120 percnél, 180 percnél, 240 percnél és 300 percnél később vettük, és 0,2 ml aprotinint tartalmazó heparinnal bevont csövekbe gyűjtöttük (Bayer, Egyesült Királyság). A GLP-1-szerű és a PYY-szerű immunreaktivitást a házon belüli radioimmunassay segítségével határoztuk meg. 34, 35 Az inzulint és a leptint radioimmun-assay-val mértük kereskedelmi forgalomban kapható készletekkel (Millipore, USA). A plazma glükózszintet Abbott Architect ci8200 analizátorral (Abbott Diagnostics, USA) mértük. 300 perccel az alanyoknak svédasztalos ebédet kínáltak felesleges ételekkel, és addig kértek enni, amíg jól érezték magukat. Az élelmiszer mennyiségét meghatároztuk és kiszámítottuk az energia bevitelét. A szubjektív éhséget, a jóllakottságot és az émelygést 100 mm-es vizuális analóg mérleg (VAS) alkalmazásával figyelték meg. 36 alanyot arra kértek, hogy minden vérminta előtt töltsék ki a VAS-t.

A szív- és érrendszeri betegségek és a cukorbetegség kockázati tényezői

Az éhomi vérmintát összegyűjtöttük, és elemeztük a trigliceridek, az összes koleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin, a glikozilezett hemoglobin (HbA1c), a C reaktív fehérje és a májfunkciós tesztek (alanin-transzamináz, alkalikus foszfatáz, aszpartát-transzamináz) szintjét. ). Az összes elemzőt az Imperial College Healthcare National Health Service Trust kémiai patológiai osztályán mértük. A vérnyomást és a pulzust is mértük, miután az alanyok legalább 15 percig hanyatt feküdtek.

Statisztikai analízis

Az inulin-propionát-észterrel végzett akut kiegészítés növeli a PYY és a GLP-1 szekrécióját, és csökkenti a táplálékfelvételt

Az akut inulin-propionát-észter-kiegészítés növeli a plazma YY (PYY) és a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) szintjét, és csökkenti az emberek energiafogyasztását. (A) Az energiafogyasztás átlagos csökkenése az inulinkontroll következtében az inulin-propionát-észterhez képest. (B) A 20 önkéntes közül 16-ban csökkent az energiafogyasztás. (C – F) A bélhormon plazmaszintje az inulin-kontroll és az inulin-propionát észter akut kiegészítését követően. A nyilak a standard étkezést jelzik. A pontozott vonalak azt az időpontot jelölik, amely után a 80 ° C-os inulin-propionát-észter belép a vastagbélbe, amelyet a 13 ° C-os levegő és a lehelet H2 módszertanának dúsítása határoz meg (1C. Ábra). Az adatok átlag ± SEM formájában vannak megadva, * p Tekintse meg ezt a táblázatot:

  • Soron belüli megtekintése
  • Felugró ablak megtekintése

Az alanyok alapjellemzői, valamint a kardiovaszkuláris és a cukorbetegség kockázati tényezőinek változásai 24 hetes inulin-kontroll és inulin-propionát-észter kiegészítést követően

Testtömeg és összetétel

A testzsírraktárak a kiindulási ponton és 24 hetes inulin-kontroll és inulin-propionát-észter kiegészítés után

Vizsgálati tervünk lehetséges korlátozása az inulin megválasztása az inulin-propionát-észter kontrolljaként. Az inulint kontrollként alkalmazták, hogy az észterezett propionát felszabadulása helyett kifejezetten figyelembe vegyék azokat a hatásokat, amelyek maga az inulin vastagbél-fermentációjából származhatnak. Amint azt in vitro székletfermentációs adataink bizonyítják, az inulin-kontroll által termelt propionát szintje viszonylag kicsi az inulin-propionát-észter által termelt szinthez képest, de az acetát és a butirát termelése összehasonlítható. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a bélhormon-felszabadulás és az étvágyszabályozás modulálásához sokkal nagyobb inulin típusú fruktánok adagja (> 30 g/nap) szükséges, mint a jelen tervben kontrollként használtak. 40, 49 Nem valószínű, hogy a 10 A kontrollként alkalmazott inulin g/nap dózisa elfedi az inulin-propionát-észter esetleges hatásait az elsődleges és a másodlagos kimenetel mértékeire. Mindazonáltal az SCFA 10 g/nap inulin mennyisége elegendő lehet ahhoz, hogy megmagyarázza az inulin-kontroll csoporton belül megfigyelt jelentős hosszú távú változásokat, különösen az éhomi koleszterinszint csökkenését.

Összefoglalva, ezek a tanulmányok az első közvetlen bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy a vastagbél-propionát akutan csökkentheti az energiafogyasztást és megakadályozhatja az emberek hosszú távú súlygyarapodását. Jelen eredmények alátámasztják a vastagbél-propionátnak a testsúly kezelésében betöltött szerepét, és molekuláris magyarázatot adhatnak a közelmúlt adatairól, amelyek a bél mikrobiomjában és a kapcsolódó SCFA termelési profilban bekövetkezett változásokat figyelték meg a fogyásban. Az embereknél a propionát jótékony hatásait rövid távon különböző mechanizmusok közvetítik a hosszú távhoz képest, ami további tanulmányokat indokol. A propionát optimális vastagbélbe juttatása a diéta propiogén komponenseinek kiválasztásával újszerű utat jelenthet a testsúly kezelésének javítására a populáció szintjén.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Robin Stewartnak, David Barnnak, Emma Hamiltonnak és Scott McLachlannak a propionát-észter szintézisében nyújtott technikai segítségért, Sandra Small és Eleanor McKay pedig az izotóppal jelölt minták előkészítésében és elemzésében nyújtott segítségért. Ezt a tanulmányt az Egyesült Királyság Biotechnológiai és Biológiai Tudományos Kutatási Tanácsa támogatta (BB/H004971/1). Az összes klinikai vizsgálatot az NIHR/Wellcome Trust Imperial Clinical Research Facility-n végezték. Az Imperial College tanszékét az MRC, a BBSRC, az NIHR támogatásai, az Integratív Emlősök Biológiai (IMB) kapacitásépítési díja, az FP7- EGÉSZSÉG- 2009- 241592 EurOCHIP támogatásai és az NIHR Imperial Biomedical Research Center finanszírozási rendszere finanszírozza.