A fehérje konfigurációjának felfedezése hatékonyabb elhízás elleni kezelésekhez vezethet

A kutatók bemutatták az emberi anyagcsere kulcsszereplőjének pontos alakját, amely megnyithatja az ajtót az elhízás és más anyagcserezavarok jobb kezelése előtt.

konfigurációjának

A kutatás a tervek szerint április 24-én jelenik meg a folyóiratban Tudomány, az agy fehérjére, az úgynevezett melanocortin 4 receptorra vagy MC4R-re koncentrálódik. Ez a receptor döntő szerepet játszik a test energiamérlegének szabályozásában azáltal, hogy szabályozza, hogy mennyi energiát tárolnak zsírként.

Az MC4R fehérjét kódoló gén mutációi a korai kezdetű elhízás leggyakoribb genetikai okai, amelyek minden 1500 emberből körülbelül 1-et érintenek.

Raymond Stevens, a Dél-Kaliforniai Egyetem hídintézetének igazgatója, a Michelsoni Konvergens Biológiai Tudományok Központja és a ShanghaiTech Egyetem iHuman Intézetének alapító igazgatója érdeklődött az MC4R iránt, egy nagyobb erőfeszítés részeként, hogy megvilágítsák egy fehérjeosztály szerkezetét úgynevezett G fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyeknek az MC4R tagja.

Amikor Stevens és csapata elkezdte kezelni az MC4R szerkezetét, Roger Cone-hoz és munkatársaihoz fordultak a Michigani Egyetem Élettudományi Intézetében.

A kúpos laboratóriumi tudósok felfedezték az MC4R-t, és több mint 25 éve tanulmányozzák annak biológiáját és farmakológiáját. Ez idő alatt legalább négy gyógyszert fejlesztettek ki az emberek melanokortin-receptorainak megcélzásához. Ezen gyógyszerek egyike, a setmelanotid, az MC4R-nél hat a szindrómás elhízás ritka formáinak kezelésére. De nem elég hatékony az elhízás gyakoribb formáinak - például az étrendi elhízás - kezelésére - magyarázta Cone, aki a tanulmány vezető szerzője volt.

A három intézményben dolgozó kutatók, Yu Jing és Luis Gimenez, vezették a csapatot az MC4R szerkezetének meghatározásában - és feltárták a fehérje néhány váratlan tulajdonságát, amelyek új megvilágításba helyezik a más molekulákhoz való kötődést és kölcsönhatásokat.

Például megállapították, hogy kalciumion kötődik mind az MC4R-hez, mind az elsődleges molekulához, amelyet a receptor köt. Ez a megkötött kalciumion első példája volt Stevens és csoportja számára, akik meghatározták a fehérjék e nagy osztályának sok tagjának szerkezetét.

"Eleinte inkább tudományos kíváncsiságnak tűnt. De aztán további kísérletek kiderítették, hogy a kalciumra valóban szükség van a receptor működéséhez" - mondta Stevens, aki a tanulmány vezető szerzője is volt. "Képzeljen el egy zár és kulcs helyzetet; ebben az esetben azt találtuk, hogy van egy nagy és egy kis kulcs, és mindkettőre szükségünk van a receptor feloldásához."

Lex Van Der Ploeg, a setmelanotidot kifejlesztő vállalat, a Rhythm Pharmaceuticals korábbi tudományos vezetője úgy véli, hogy az eredmények új utat nyitnak az agonisták és antagonisták szerkezetalapú kialakítása felé a melanokortin receptor család számára.

"Ezek a felfedezések lehetővé tehetik a melanokortin receptor célzott gyógyszerek kifejlesztését különböző terápiás alkalmazásokhoz" - mondta Van Der Ploeg, aki nem vett részt ebben a tanulmányban.

Cone és Stevens a megállapításokat a nemzetközi együttműködés fontosságának és erejének példaként emelik ki.

"Hozzájárulhattunk az MC4R-rel kapcsolatos ismereteinkhez, hogy segítsük a strukturális biológiai tanulmányokat" - mondta Cone, aki az LSI igazgatójaként, valamint az U-M Orvosi Iskola molekuláris és integratív fiziológiájának professzoraként dolgozik. "És az USC és a ShanghaiTech kutatóinak legfontosabb strukturális eredményei segítenek megválaszolni további kérdéseket arról, hogy ez a receptor hogyan működik az emberi anyagcserében."