A fizikai aktivitás gyengíti az elhízás genetikai hajlamát 20 000 férfiban és nőben az EPIC-Norfolk prospektív populációs tanulmányából

Társulás MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

hajlamát

Társulás MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

Társulás MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

Társulás MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

Cambridge-i Egyetem Közegészségügyi és Alapellátási Osztálya, Cambridge-i Egyetem, Egyesült Királyság

Cambridge-i Egyetem Közegészségügyi és Alapellátási Osztálya, Közegészségügyi Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

Társulás MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

Társulás MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság

  • Shengxu Li,
  • Jing Hua Zhao,
  • Jian'an Luan,
  • Ulf Ekelund,
  • Robert N. Luben,
  • Kay-Tee Khaw,
  • Nicholas J. Wareham,
  • Ruth J. F. Loos

Ábrák

Absztrakt

Háttér

Korábban kimutattuk, hogy a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) által azonosított több genetikai lókusz kumulatív módon növeli az elhízásra való hajlamot. Nem ismert azonban, hogy ezt a genetikai fogékonyságot csillapíthatja-e és mennyiben fizikailag aktív életmód. Célul tűztük ki egy fizikailag aktív életmód hatásának az elhízásra való genetikai hajlamra való felmérését egy nagy populációalapú tanulmányban.

Módszerek és eredmények

Következtetések

Vizsgálatunk azt mutatja, hogy a fizikailag aktív életmód a közös elhízás genetikai hajlamának 40% -os csökkenésével jár, a 12 nemrégiben GWAS-azonosított lókusz bármelyikében hordozott kockázati allélok számával becsülve.

Kérjük, olvassa el később a szerkesztők összefoglalójának cikkét

Idézet: Li S, Zhao JH, Luan J, Ekelund U, Luben RN, Khaw K-T és mtsai. (2010) A fizikai aktivitás gyengíti az elhízás genetikai hajlamát 20 000 férfiban és nőben az EPIC-Norfolk prospektív populációs tanulmányából. PLoS Med 7 (8): e1000332. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000332

Akadémiai szerkesztő: John P. A. Ioannidis, Ioannina Egyetem Orvostudományi Kar, Görögország

Fogadott: 2010. február 19 .; Elfogadott: 2010. július 21 .; Közzétett: 2010. augusztus 31

Finanszírozás: Az Európai Rákkutatás (EPIC) -Norfolk-tanulmányt az Egyesült Államok Rákkutató Intézete, az Orvosi Kutatási Tanács, a British Heart Foundation, az Élelmiszerügyi Szabványügyi Ügynökség, az Egészségügyi Minisztérium és az Orvostudományi Akadémia finanszírozza. Az SL-t az Egyesült Királyságbeli Unilever Corporate Research hallgatói állománya támogatja. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány tervezésében, adatgyűjtésben, elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntés meghozatalában vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Rövidítések: BMI, testtömeg-index; CI, konfidencia intervallum; EPIC, European Prospective Investigation of Cancer; GWAS, a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok; VAGY, esélyhányados; ROC, a vevő működési jellemzője; SE, standard hiba

A szerkesztők összefoglalása

Háttér

Az elmúlt évtizedekben az elhízás globális előfordulása - testtömeg-indexként definiálva (BMI, egy egyszerű súly-magasság index, amely a kilogrammban kifejezett súlyt elosztva a magasság négyzetével, méterben kifejezve) 30 és több, annyira megnőtt, hogy ezt a növekvő közegészségügyi problémát ma általában „elhízási járványnak” nevezik. Miután az elhízás csak a magas jövedelmű országokban terjedt el, az elhízás egyre növekvő egészségügyi probléma az alacsony és közepes jövedelmű országokban, különösen a városi környezetben. 2005-ben világszerte legalább 400 millió felnőtt elhízott, és az előrejelzett 2015-ös adat jelentős, 300 milliós növekedés 700 millió körüli növekedés. A gyermekkori elhízás is egyre nagyobb gondot jelent. Az elhízás járványának hozzájáruló tényezői az étrend megváltoztatása az energiatartalmú, magas zsír- és cukortartalmú ételek fogyasztásának növelésére, valamint az egyre mozgásszegényebb életmód következtében bekövetkező csökkenés a fizikai aktivitás felé.

Úgy gondolják azonban, hogy a genetika is kritikus szerepet játszik, mivel a genetikailag hajlamos személyek hajlamosabbak lehetnek az elhízásra, ha olyan környezetben élnek, ahol bőségesen hozzáférnek az energiasűrű élelmiszerekhez és a munkaerő-megtakarító eszközökhöz.

Miért készült ez a tanulmány?

Bár a közelmúltban végzett genetikai vizsgálatok (a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok) 12 allélt (egy DNS-variánst, amely egy adott kromoszómán egy meghatározott helyen található) azonosítottak, amelyek a megnövekedett BMI-hez kapcsolódnak, még nem voltak meggyőző bizonyítékok a genetika és az életmód közötti kölcsönhatásra. Ebben a tanulmányban a kutatók megvizsgálták egy ilyen interakció lehetőségét annak felmérésével, hogy a fokozott elhízási kockázatra hajlamos genetikai hajlamú egyének módosíthatják-e ezt a kockázatot napi fizikai aktivitásuk növelésével.

Mit tettek és találtak a kutatók?

Mit jelentenek ezek a megállapítások?

E tanulmány eredményei azt mutatják, hogy az elhízás genetikai hajlandósága körülbelül 40% -kal csökkenthető fizikailag aktív életmóddal. E tanulmány megállapításai arra utalnak, hogy bár az egész populáció profitál a megnövekedett fizikai aktivitás szintjéből, az elhízásra genetikailag hajlamos egyének jobban profitálnak, mint a genetikailag védett egyének. Ezen túlmenően ezek a megállapítások megkérdőjelezik az elhízás genetikai hajlamának determinisztikus nézetét, amelyet gyakran a nyilvánosság képvisel, mivel ezek azt mutatják, hogy a genetikailag leginkább hajlamos egyének számára is előnyös lesz az egészséges életmód. Az eredményeket korlátozza az a tény, hogy a résztvevők önállóan jelentik be fizikai aktivitásuk szintjét, ami kevésbé pontos, mint a fizikai aktivitás objektív mutatói.

további információ

Kérjük, látogassa meg ezeket a webhelyeket az összefoglaló online verzióján keresztül a http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1000332 címen.

  • Ez a tanulmány a korábbi, az egész genomra kiterjedő társulási vizsgálatok eredményeire támaszkodik. Az Országos Emberi Genomkutató Intézet könnyen követhető útmutatót nyújt az ilyen vizsgálatok megértéséhez
  • Az elhízás vizsgálatával foglalkozó nemzetközi szövetség célja, hogy tudományos kutatások és párbeszéd révén elősegítse az elhízás és a testsúlyos betegségek megértését.
  • A Nemzetközi Elhízás Munkacsoport a Nemzetközi Elhízáskutató Szövetség kutatás által vezetett agytrösztje és érdekképviseleti szervezete.
  • Az elhízás és az azzal összefüggő krónikus betegségek megelőzését célzó globális szövetség egy olyan globális akcióprogram, amely az elhízás megelőzésével kapcsolatos kérdésekkel foglalkozik
  • Az Országos Egészségügyi Intézeteknek saját elhízási munkacsoportja van, amely 26 intézetet foglal magában

Bevezetés

Az életmódunk változásai, ideértve a megnövekedett energiafogyasztást és a fizikai aktivitás hiányát, az elhízás prevalenciájának drámai növekedésének mozgatórugóját jelentették az elmúlt évtizedekben [1] - [3], és a fizikai aktivitás növekedése a csökkent testzsír és anyagcsere-kockázat [4]. A genetikai epidemiológiai vizsgálatok azonban szilárdan bebizonyították, hogy a genetikai tényezők szintén kritikus szerepet játszanak az elhízás kialakulásában [5]. Bár elméletileg a genetikailag hajlamos személyek hajlamosabbak lehetnek az elhízásra obesogén környezetben, a genotípus – életmód kölcsönhatásokról korábban nem volt meggyőző bizonyíték.

A legújabb genom-szintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) 12 lókuszt azonosítottak, amelyek robusztusan kapcsolódnak a megnövekedett testtömeg-indexhez (BMI) [6] - [10]. Kimutattuk, hogy ezek a lokuszok kumulatív hatással vannak a BMI-re és az elhízás kockázatára, és hogy együttesen ezek a lokuszok felhasználhatók az egyén elhízásra való genetikai hajlamának becslésére [11]. Bár e lokuszkészlet és a BMI közötti összefüggés és az elhízás kockázata meggyőző volt, a BMI ezen változatokkal magyarázott szórása még mindig nagyon kicsi (kevesebb mint 1%) [11], annak ellenére, hogy korábbi megfigyelések szerint a BMI becsült örökölhetősége 40 % –70% [5]. A gén – életmód interakciók részben a BMI megmagyarázhatatlan örökölhetőségének tudhatók be [12].

A jelenlegi tanulmányban azt vizsgáltuk, hogy a megnövekedett BMI és az elhízás kockázatának genetikai hajlamát, amelyet genetikai hajlam pontszám alapján értékeltek, a GWAS-en keresztül nemrég azonosított 12 érzékenységi lókusz alapján, módosította-e az ön által bejelentett napi fizikai aktivitás populációalapú minta az Európai Rákkutatás (EPIC) –Norfolk tanulmányból.

Mód

Tanulmányminta

Az EPIC-Norfolk tanulmány egy népességalapú kohorsz-vizsgálat, amely 25 631 embert vett részt az Egyesült Királyságban, Norwich városában és annak közeli területein. A résztvevők 39 és 79 év közöttiek voltak az 1993 és 1997 közötti állapotfelmérés során. 1998 januárjától a résztvevőket meghívták egy második egészségügyi vizsgálatra, amelyen 2000 októberéig 15 786 személy vett részt. A vizsgálati kohorsz teljes részleteit korábban leírták [ 13], [14]. Röviden, a képzett ápolónők magasságot mértek centiméterben és a súlyt kilogrammban, a BMI-t pedig kilogrammban elosztott tömegnek és a négyzetméter magasságnak.

21 631 egyén DNS-je állt rendelkezésre, akik fehér fehér származásúak voltak, genotipizálásra. A prevalens 2-es típusú cukorbetegségben (n = 522) szenvedők, a vizsgált fenotípusok bármelyikének hiányzó értékei (n = 617), valamint azok, akiknek a BMI abszolút éves változása nagyobb, mint 2 kg/m 2, vagy a derék kerülete nagyobb mint 7 cm (n = 62) 3-4 éves követési időszak alatt kizárták. Összesen 20 430 egyénnél voltak rendelkezésre álló alapadatok, ebből 11 936-nál voltak BMI-adatok a második állapotfelméréskor (1. táblázat). Akik részt vettek a második állapotfelmérésben, karcsúbbak voltak (p = 1,06 × 10 −33) és fizikailag aktívabbak (p = 3,85 × 10 −36). A kiindulási értékhez viszonyítva arányosan több nő vett részt a második egészségben, mint férfi (p = 0,0004) (S1. Táblázat).

A brit Norfolk Helyi Kutatási Etikai Bizottság jóváhagyta a vizsgálatot, és minden résztvevő megalapozott írásbeli beleegyezését adta.

Fizikai aktivitás értékelése

Mind a foglalkozási (ülő, álló, fizikai munka, nehéz fizikai munka), mind a szabadidős (kerékpározás, testmozgás) tevékenységeket validált, önadagoló kérdőívvel értékelték [15]. Feljegyeztük a szabadidő fizikai aktivitását (órák/hét) mind nyáron, mind télen. Ezen információk alapján kiszámolták az átlagos napi fizikai aktivitást, a heti összes fizikai aktivitás órájának elosztva 7-gyel, és ezt használták a fizikai aktivitás szintjének négy csoportba sorolására: inaktív (ülőmunka, rekreációs tevékenység nélkül), közepesen inaktív (ülő munka, 1 óra/nap szabadidős tevékenység vagy álló munka,> 1 óra/nap szabadidős tevékenység vagy fizikai munka, valamilyen szabadidős tevékenységgel vagy nehéz fizikai munkával). A fizikai aktivitás szintjének ezt a kategorizálását előre meghatároztuk és validáltuk a fizikai aktivitás objektív méréseivel, az ismételten egyedileg kalibrált percenkénti pulzusmérés segítségével, az előzőekben leírtak szerint.

Genotipizálás

Genotípusba soroltuk az rs3101336, rs10913469, rs6548238, rs7647305, rs10938397, rs925946, rs10838738, rs7132908, rs7498665, rs1121980, rs17498665, rs1121980, rs17782313, MT2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D3, D2, D2, D2, D2, D2, D3, D3, D3, D3, D3, D3, D3 és BS2, GN2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2, D2 és BS2, GN2, D2, D2, D2 és BS2 és RsBBR közelségét, az NPS2, BS2, NR2 közelében, SH2B1, FTO, MC4R és KCTD15 gének. Ezeket a lokuszokat a közelmúltbeli GWAS segítségével azonosították a BMI-hez [6] - [10]. A 12 változat genotípus-információiról és genotipizálási módszereiről korábban részletesen beszámoltunk (S2. Táblázat) [11]. Valamennyi változat megfelelt a minőség-ellenőrzési kritériumoknak (hívási arány> 95%, vak kettős konkordancia> 97% és Hardy-Weinberg egyensúly p> 0,05).

Statisztikai elemzések

Az egyes SNP-ket 0-nak, 1-nek és 2-nek kódoltuk az adott SNP BMI-t növelő alléljainak száma szerint. A BMI-t növelő allélokat az SNP-k és a BMI közötti robusztus asszociációk alapján határozták meg, amelyeket a legutóbbi GWAS-ban figyeltek meg [6] - [10].

A genetikai hajlam pontszámát kiszámítottuk egyénenként mind a 12 variáns BMI-t növelő alléljeinek összeadásával. Azoknál az egyéneknél, akiknek három vagy kevesebb SNP-jéről hiányoztak a genotípus-adatok (a teljes minta 97,3% -a), a hiányzó genotípusokat a genetikai hajlam pontszámának kiszámítása céljából a megfelelő SNP kockázati alléljeinek átlagos számával helyettesítettük. Ennek eredményeként a kiindulási állapotban összesen 19 878 egyén volt genetikai hajlam pontszámmal, akik közül 12 201-nek teljes genotípusú adatai voltak az összes SNP-re, és 7677 egyénnek 3 vagy kevesebb SNP-vel helyettesítették a genotípust. A 19 878 személy közül 11 651 személy rendelkezett adatokkal a második állapotfelmérésből. A genetikai hajlam pontszáma nem volt különbség az egyének között, akik részt vettek a nyomon követésben, és azokban, akik nem vettek részt a nyomon követésben (p = 0,606). Az érzékenységi elemzések azt mutatták, hogy a hiányzó genotípusok szubsztitúciójával vagy anélkül végzett adatok eredményei hasonlóak voltak. Itt csak a hajlamosító pontszám alapján mutatjuk be az eredményeket helyettesítéssel. A genetikai hajlam pontszám rendesen eloszlott.

Ezt követően hosszan elemeztük az adatokat, az eredményként az első és a második állapotfelmérés közötti éves BMI változással. GLM-eket alkalmaztunk a genetikai hajlam pontszám és a fizikai aktivitás közötti kölcsönhatás vizsgálatára az éves BMI változáson, az életkor, a 2. életkor, a nem és az alap BMI alapján. Minden elemzést az SAS 9.1 verziójával (SAS Institute Inc.) használtunk.

Eredmények

A kiinduláskor a genetikai hajlam minden egyes további BMI-t növelő alléljához 0,154 (standard hiba [SE] 0,012) kg/m 2 (p = 6,73 × 10-37) BMI-növekedés társult, ami 445 g-nak felel meg. a testtömeg növekedése egy 1,70 m magas embernél, de nem volt összefüggésben a fizikai aktivitás szintjével (p = 0,49). A fizikai aktivitás minden egyes növekedése 0,313 kg/m 2 (SE 0,025; p = 1,2 × 10-36) csökkenéssel járt együtt a kiindulási BMI-ben, ami 904 g testtömeg-csökkenésnek felel meg egy 1,70 m magas ember esetében.

Hasonló interakciós mintát figyeltek meg a genetikai hajlam pontszáma és az elhízás kockázatára gyakorolt ​​fizikai aktivitás között. Minden további BMI-t növelő allél 1,116 (95% konfidencia intervallum [CI] 1,093–1,139; p = 3,37 × 10–26) esélyhányadossal (OR) társult a teljes mintában. Az inaktív csoportban minden további BMI-t növelő allél 1,158-as OR-val társult (95% CI 1,118–1,199; p = 1,93 × 10 −16), ami szignifikánsan (pinterakció = 0,038) nagyobb volt, mint a egyéb fizikai aktivitási csoportok (2. táblázat). A kombinált aktív csoportban minden további BMI-t növelő allél 1,095-es OR-val társult (95% CI 1,068–1,123; p = 1,15 × 10–12) (pinterakció = 0,015, az inaktív csoporthoz képest). Hasonló tendenciákat figyeltünk meg a túlsúly kockázata szempontjából (pinterakció = 0,064 négy fizikai aktivitás esetén; pinterakció = 0,043 az aktív és az inaktív csoport esetében).

Az inaktív csoportban a magas genetikai hajlamú pontszámmal (> 11 BMI-t növelő allél) és az alacsony genetikai hajlamú pontszámmal (≤11 BMI-t növelő allél) rendelkező egyedek BMI-különbsége 0,739 (SE 0,103) kg/m 2 (vagy 2,136 g súlyú) (p −13), míg ez a különbség csak 0,407 (SE 0,061) kg/m 2 (vagy 1176 g nagyobb súlyú) (p −11) volt az aktív csoportban (pinterakció = 0,004, 2. ábra). Hasonlóképpen, az inaktív csoportban az elhízás esélye 1,722-szeres volt (95% CI 1,486–1996; p = 2,22 × 10–16) magasabb a magas genetikai érzékenységűeknél, mint az alacsony genetikai érzékenységűeknél, míg ez a különbség sokkal kisebb volt (OR 1,287 [95% CI 1,156–1,433; p = 1,15 × 10 −12]) az aktív csoportban (pinterakció = 0,007).

A hibasávok 95% -os CI-t mutatnak.

A genetikai hajlam pontszáma az inaktív csoportban a BMI variációjának 1,2% -át, az aktív csoportban pedig 0,6% -át magyarázta. Ezenkívül az elhízás előrejelzésére szolgáló ROC görbék a genetikai hajlam pontszám alapján, az életkor, a 2. életkor és a nem alapján együtt azt mutatták, hogy a jóslat szignifikánsan (p −30) jobb volt az inaktív csoportban (a ROC görbe alatti terület, 0,614 [ 95% CI 0,594–0,635]), mint a kombinált aktív csoportban (0,576 [95% CI 0,561–0,591]).

Az egyedi SNP-elemzések közül csak a TMEM18 közelében lévő rs6548238, az MTCH2-ben az rs10838738 és az SH2B1 közelében található rs7498665 mutatott nominálisan szignifikáns kölcsönhatásokat a fizikai aktivitás szintjével a BMI vagy az elhízás kockázatán (S3 és S4 táblázat), de egyik sem élte túl a többszörös összehasonlítást.

A keresztmetszeti megfigyelésekkel összhangban a fizikai aktivitás módosította a genetikai hajlam pontszámának és a BMI éves változásának összefüggését a követés során (pinterakció = 0,028, 3. ábra). Míg a genetikai hajlam pontszáma összességében nem volt összefüggésben az éves BMI változással a követés során (p = 0,95), a genetikai hajlam pontszáma általában összefüggésben állt az éves BMI növekedésével a fizikailag inaktív egyéneknél, míg a trend ellentétes volt a fizikailag aktív egyének (pinterakció = 0,028; 3. ábra).

A hibasávok standard hibát mutatnak, és a p-érték minden fizikai aktivitás szintjén a genetikai hajlam pontszám és a BMI éves változása közötti összefüggés jelentőségét képviseli.

Vita