A fizikai inaktivitás okoz-e alkoholmentes zsírmájbetegséget?

Belgyógyászati osztályok - Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály és

Táplálkozási és testmozgási élettan, Missouri Egyetem;

Harry S Truman Memorial Veterans Medical Center, Columbia, Missouri

Az újranyomtatási kérelmek és egyéb levelezés címe: R. Scott Rector, Harry S Truman Memorial VA Hospital, Depts. Belgyógyászat-Div. Gasztroenterológiai és Hepatológiai és Táplálkozási és Gyakorlati Élettan, Univ. Missouri-Columbia, Columbia, Missouri 65212 (e-mail: [e-mail védett]).

Belgyógyászati osztályok - Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály és

Táplálkozási és testmozgási élettan, Missouri Egyetem;

Harry S Truman Memorial Veterans Medical Center, Columbia, Missouri

Absztrakt

Míg a fizikai aktivitás kulcsfontosságú elem számos krónikus betegség megelőzésében és kezelésében, mi és mások úgy gondoljuk, hogy a fizikai inaktivitás az elhízás és a kapcsolódó anyagcserezavarok elsődleges oka. Sajnos a felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a fizikai aktivitást a szokásos napi életstílusunkból terveztük. Ülő és túlzott életmódunk egyik ilyen következménye az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), amelyet manapság a nyugatiasodott társadalmakban a krónikus májbetegségek leggyakoribb okának tekintenek. Ebben az áttekintésben bemutatjuk, hogy a fizikai inaktivitás, az alacsony aerob erőnlét és a túlzott táplálkozás, külön-külön vagy együttesen, a NAFLD mögöttes oka.

A mozgásszegénység és a túlzott táplálkozás egyik következménye az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), egy krónikus, progresszív májbetegség, amely> 90 millió amerikait érint. Ebben az áttekintésben röviden leírjuk a NAFLD klinikai következményeit és azt, hogy milyen keresztmetszeti megfigyelések tanítottak minket a fizikai inaktivitás, az alacsony kardiorespirációs alkalmasság és a NAFLD közötti összefüggésekre. Megvitatjuk továbbá a növekvő fizikai aktivitás hatását a NAFLD eredményeire, és megvitatjuk azokat a korlátozott tanulmányokat, amelyek mechanisztikus megközelítést alkalmaztak a fizikai inaktivitás NAFLD eredményekre gyakorolt negatív következményeinek vizsgálatára.

A NAFLD-t a fokozott máj triglicerid (TG) felhalmozódás jellemzi (a diagnózishoz ≥ 5 tömegszázalék), amely túlzott alkoholfogyasztás (> 20 g/nap) hiányában következik be (14). A NAFLD-t ma a krónikus májbetegség leggyakoribb okának tekintik, amely a felnőtt amerikai lakosság ~ 30% -át érinti (a nem elhízottak 16–20% -át, elhízott és kórosan elhízott egyének pedig 75–100% -át) (3, 14). Ezen túlmenően, mivel a túlsúlyos és elhízott gyermekek száma az elmúlt két-három évtizedben megduplázódott az Egyesült Államokban, a NAFLD és az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) kialakulásának tendenciája is növekszik fiatalabb egyéneknél (18). Becslések szerint a sovány 10% -ának és az elhízott gyermekek 38% -ának és 74% -ának zsíros a májja (60, 76).

Míg általában úgy gondolják, hogy három vagy több évtizedre van szükség a felnőtt lakosság fejlődéséhez, a NAFLD a gyermekeknél sokkal progresszívebbnek tűnik, akár 10–20 év alatt is előfordulhat (58). A NAFLD szorosan összefügg a szív- és érrendszeri betegségekkel (CVD) (83), az összes ok és a májral kapcsolatos halálozással (23, 65), valamint a felnőttek és gyermekek életminőségének romlásával (20, 38). A NAFLD-t a metabolikus szindróma májmegnyilvánulásának is tekintik, és szorosan összefügg az elhízással és az inzulinrezisztenciával (áttekintve a 72-es hivatkozásban). Ezenkívül a 2-es típusú cukorbetegek 80% -ánál megjelenik a NAFLD (82), így a NAFLD mind a kimenetel, mind a cukorbetegség kialakulásának és progressziójának fő tényezője (2). Számos tényező ismert, amelyek hozzájárulnak a NAFLD-hez, beleértve a felesleges szabad zsírsav (FFA) felszabadulását a zsigeri zsírszövetből, amely közvetlenül a portális vénába áramlik, ahol a májban kering, és túlterheli a májsejteket lipidekkel (15). Egyéb tényezők, amelyekről ismert, hogy hozzájárulnak a máj steatosisához, a kilomikronokban trigliceridekként (TG) csomagolt étkezési zsírfelesleg, a fokozott de novo lipogenezis, a TG csökkenő exportja nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinekbe és a máj zsírsav oxidációjának csökkentése (áttekintve a 72-es hivatkozásban) ).

A fizikai inaktivitás és a NAFLD szorosan kapcsolódik egymáshoz, de sajnos ezen bizonyítékok többsége csak asszociatív, keresztmetszeti megfigyelésekből összegyűjtve. Hsieh és mtsai. (30) volt az első olyan tanulmány, amely arról számolt be, hogy a napi fizikai aktivitás csökkent szintje (≤1 nap/hét és ≥3 nap/hét) összefügg a NAFLD előfordulásának növekedésével. Perseghin és mtsai. (68) a magasabb intrahepatikus zsírtartalom hasonló megállapításairól számolt be alkoholmentes férfiaknál és nőknél, akik csökkent szokásos fizikai aktivitásról számoltak be (68), és Lawlor és mtsai. (44) szignifikánsan megemelkedett májenzimeket talált azoknál a nőknél, akik a fizikai aktivitás csökkent gyakoriságáról számoltak be. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy a korábban diagnosztizált terhességi cukorbetegségben és a NAFLD-ben szenvedő nők kevesebb napot gyakoroltak hetente, mint a normál májzsírú nőknél (86).

Megfigyelési adatok arra is utalnak, hogy azoknál az egyéneknél, akik nem végeznek mérsékelt vagy erőteljes fizikai aktivitást, megnőtt a NAFLD előfordulása és súlyossága. Zelber-Sagi et al. (93) arról számolt be, hogy a NAFLD-vel rendelkező egyének csökkentették az aerob és a rezisztencia típusú fizikai aktivitást is, de csak a rezisztencia fizikai aktivitással és a NAFLD-vel való összefüggés maradt szignifikáns a testtömeg-index (BMI) statisztikai kiigazítása után. Ezenkívül a Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH-CRN) nemrégiben közzétett keresztmetszeti adatai azt sugallják, hogy azoknak az egyéneknek, akiknek biopsziával igazolt NAFLD-je nem felel meg intenzív fizikai aktivitási ajánlásoknak (≥75 perc/hét), nagyobb az esélye a NASH-nak, és azok, amelyek nem feleltek meg az erőteljes fizikai aktivitás kritériumainak az egészség javulásának előidézésében (≥150 perc/hét), nagyobb valószínűséggel voltak előrehaladott fibrózisban (37).

Összefoglalva, erős támogatást élvez a szokásos fizikai inaktivitás szerepe, amely elsődleges hozzájáruló a NAFLD fejlődéséhez és előrehaladásához. A keresztmetszeti vizsgálatok többsége arra utal, hogy a szokásos fizikai aktivitás csökkenése összefügg a májzsírral, kortól, nemtől és BMI-től függetlenül. Meg kell azonban jegyezni, hogy ez a kapcsolat az inaktivitás és az emelkedett májzsír között bizonyos mértékben gyengül, ha a zsigeri zsír vagy a hasi elhízás statisztikailag kontrollált.

Ezt követően megkérdeztük, hogy a futókerekeik reteszelése és az OLETF állatok inaktivitásra való átállítása negatívan befolyásolja-e a máj anyagcseréjét és a NAFLD-hez vezet-e. A napi futáshoz való krónikus hozzáférés után 173 órára (7 napra) reteszeltük a patkányok kerekeit, és összehasonlítottuk azokat olyan patkányokkal, amelyek kerekei csak 5 és 53 órán át voltak reteszelve (69). Annak ellenére, hogy a máj steatosisával korábban összefüggő számos perifériás tényező (testtömeg, zsírpárna tömege, táplálékfelvétel, szérum inzulin) nem változott jelentős mértékben, azt tapasztaltuk, hogy a 7 napos kerékzárási periódus a máj teljes zsírsav oxidációjának jelentős csökkenéséhez és mitokondriális enzimek (citrát-szintáz, β-hidroxi-acil-CoA dehidrogenáz és citokróm aktivitása) c oxidáz) (69). Ezenkívül a napi testmozgás abbahagyása gyorsan megnövelte a zsírsav-szintáz (FAS) és az acetil-koenzim A karboxiláz (ACC) májfehérje-tartalmát, csökkentette az ACC foszforilációs állapotát és drámai módon megnövelte a máj malonil-CoA koncentrációit, a máj zsíros szerves lépéseinek mindegyike savszintézis és TG-akkumuláció. Ezen anyagcsere-változások ellenére azonban a máj TG-tartalmának jelentős növekedését nem tapasztaltuk a 7 napos kerékzár után.

A fizikai inaktivitás a máj inzulinszignalizációjában és az azt követő NAFLD-ben bekövetkező zavarok elsődleges oka is lehet. DeSouza és mtsai. (21) nemrégiben arról számolt be, hogy a NAFLD elhízott modelljei (ob/ob és az étrend által kiváltott elhízási egerek) károsodott a máj inzulinjelzése, ha ülő ketrecben vizsgálják. Azonban egy akut testmozgás (úszás) után az elhízott egerek jelentős javulást mutattak a máj inzulinjelzésében (21). Ez arra utal, hogy talán önmagában az elhízás nem a máj inzulinrezisztenciáját okozó elsődleges hiba, sokkal inkább a mozgásszegénység és az elhízás kombinációja, amelyek mozgatórugók. Bár ebben a jelentésben nem értékelték, vannak bizonyítékok arra, hogy a máj inzulinjelátviteli útjának megzavarása indukálhatja a NAFLD-t. A máj inzulinrezisztenciájának kiváltása az inzulinreceptor szubsztrát (IRS) -2 gén deléciójával az SREBP-1-ben felfelé irányuló szabályozást okoz, ami elhízást, NAFLD-t és cukorbetegség kialakulását eredményezi ezekben az állatokban (88). Ezenkívül az IRS-1 és az IRS-2 kiütéses egerek máj inzulinrezisztenciát fejlesztenek ki, valamint a mitokondriális funkciót és a mitokondriális biogenezist is károsítják (48).

Összefoglalva, úgy tűnik, hogy a májban végzett testmozgás releváns molekuláris és biokémiai adaptációi az akut testmozgás abbahagyásával könnyen megfordulnak; a máj zsírtartalmának változása azonban később jelentkezik, és talán csak további sértések esetén. Ezt bizonyítottuk munkánkban és másokban is, ahol a 7–14 napos inaktivitás nem eredményezett jelentős máj TG felhalmozódást (69, 91). Azóta nyomon követtük az OLETF patkányon végzett korábbi munkánkat, és megállapítottuk, hogy 12 hét önkéntes kerékfutást követő 4 hét fizikai inaktivitás jelentős máj TG felhalmozódást és máj steatózist eredményez, a testtömeg és a testzsír növekedésével párhuzamosan (RS rektor, publikálatlan megfigyelések). Mindazonáltal ezek a megállapítások együttesen alátámasztják azon állításunkat, miszerint a fizikai inaktivitás növeli az érzékenységet, vagy valójában szükség lehet a NAFLD fejlesztéséhez.

Az állóképességi edzést vagy a fizikai aktivitás növelését védik a többszörös anyagcserezavarok kialakulása ellen. Hasonlóképpen, a fizikai aktivitás növelése és az energiafogyasztás csökkentése a NAFLD leggyakoribb terápiája. Johnson és George (33) nemrégiben készült áttekintése összefoglalta azon tanulmányok többségét, amelyek a testmozgást és a fogyást beépítették a NAFLD kezelésébe, és arra a következtetésre jutottak, hogy az étrendi energia korlátozását és a fizikai aktivitás növelését tartalmazó terápiák pozitívan befolyásolják a máj steatosisának csökkenését, amikor a fogyás a testtömeg 3–10% -a érhető el. Ezen kívül mások azt sugallják, hogy a fizikai aktivitás fenntartása vagy növelése a zsírmájban szenvedő betegek számára egészségügyi előnyöket nyújt, függetlenül a súly változásától (16, 78). Míg azonban több száz tanulmány mutatja be a fizikai aktivitás növelésének (a fogyás kiváltása nélkül) előnyeit az inzulinérzékenységre, a vérzsírszintre, a CVD kockázatára, a vérnyomásra stb., Hosszú távú, randomizált klinikai vizsgálatokban vizsgálják a testmozgás hatásait/fogyás hiányában a NAFLD-nél végzett fizikai aktivitás hiányzik.

Nagyrészt alábecsülik, hogy az alacsony aerob fittség, függetlenül a fizikai aktivitás szintjétől, a BMI-től vagy más kockázati tényezőktől, a legjobb előrejelzője a korai mortalitásnak (6, 53), és szorosan kapcsolódik a CVD (53) és a típus kialakulásához is 2 cukorbetegség (51). Nehéz azonban felmérni a rendszeres testmozgás közvetlen hatását, amelyet a javított kardiorespirációs alkalmasságnak az egészségügyi eredményekre gyakorolt közvetlen hatása jelent. A fizikai inaktivitás alacsony aerob erőnléthez vezet; fordítva, a rendszeres testmozgás javítja vagy fenntartja az aerob erőnlétet, bár a válaszok durván heterogének lehetnek (11, 39). Ezen túlmenően, míg a vizsgálatok kimutatták, hogy erős inverz összefüggés van a fizikai aktivitás és a metabolikus szindróma között, ez az összefüggés erősebb az alkalmatlan egyéneknél, hangsúlyozva annak fontosságát, hogy fizikailag aktívak és magasabb kardiorespiratorikus fitneszszinttel rendelkezzenek.

Több friss jelentés rávilágított az aerob fitnesz és a NAFLD prevalenciája közötti fordított összefüggésre (19, 35, 41, 49, 57). Ezenkívül a magasabb kardiorespirációs alkalmasság nagyobb hatékonyságot jósol az életmód-módosításoknál a máj steatosisának csökkentése érdekében a NAFLD-ben szenvedő betegeknél (35), és a máj zsírtartalma magasabb az egészséges monozigóta ikreknél, akik alacsonyabb alkalmassággal rendelkeznek (27), bár ez a különbségeknek tulajdonítható a fizikai aktivitásban. Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy az alacsony aerob fitnesz közvetlen negatív hatással lehet a máj anyagcseréjére, vagy közvetett hatással lehet a zsírmájhoz kapcsolódó perifériás tényezők (inzulinérzékenység vagy zsigeri zsírosság) révén; azonban kevés mechanisztikus információ részletezi ezeket az összefüggéseket.

További bonyodalom, hogy az emberek többsége, akik drámaian csökkentik az aktivitás szintjét, valószínűleg nem csökkenti az élelmiszer-bevitelt ugyanebben az időszakban, rámutatva, hogy az energiafelesleg és az inaktivitás gyakran együtt él, és mindkettő hozzájárul a NAFLD-hez (81). Ezenkívül gyakori tévhit, hogy a máj TG-tartalma statikus. Valójában a máj TG-tartalmát nagyban befolyásolják az egész test energiamérlegének rövid távú változásai. A máj steatosisát és a máj inzulinrezisztenciáját akár 3 napig tartó magas zsírtartalmú rágcsálókkal történő táplálással lehet kiváltani (40, 75), és az éhezésről kiderült, hogy rágcsálókban nő a máj TG-tartalma (25), míg csak 2 nap kalória a NAFLD-ben szenvedő, elhízott betegeknél a korlátozás (∼1 000 kcal/nap, ami ~ 2% -os súlycsökkenéshez vezet) jelentősen csökkentette az intrahepatikus lipidtartalmat 10–30% -kal (36 Ezenkívül kimerült, hogy egyetlen kimerítő testmozgás drámai hatást gyakorol az egerek májenergiájára (4). Ezek a tanulmányok kiemelik a máj lipidtartalmának plaszticitását, valamint számos fontos tényező szerepét, amelyek hozzájárulnak a szisztémás és a máj energiaegyensúlyához.

1. ábra.A fizikai inaktivitás, az alacsony aerob erőnlét és a túlzott táplálkozás hozzájárul a máj lipidfeleslegének feleslegéhez. A fizikai inaktivitás, az alacsony aerob fitnesz és/vagy a túlzott táplálkozás hozzájárul a csökkent mitokondriális tartalom/funkció, a csökkent triglicerid (TG) export, a fokozott de novo lipogenezis és a zsírsavfelvétel fokozott májfenotípusához. Ezek a tényezők együttesen a máj lipidjeinek felesleges tárolásához és az ezzel járó metabolikus következményekhez vezetnek.

A szerző (k) nem jelentenek be pénzügyi vagy egyéb összeférhetetlenséget.