A Nobel-díj A Nobel-díj logója
A fiziológia vagy az orvostudomány Nobel-díja 2016
Ossza meg ezt
a fiziológia vagy az orvostudomány 2016. évi Nobel-díja
Yoshinori Ohsumi
az autofágia mechanizmusainak felfedezéséért
Összegzés
Az idei Nobel-díjas felfedezte és megvilágította az autofágia alapját képező mechanizmusokat, a sejtkomponensek lebontásának és újrahasznosításának alapvető folyamatát.
Az autofágia szó a görög auto-, azaz „én”, és a phagein, azaz „enni” szóból ered. Így az autofágia az „önevést” jelöli. Ez a koncepció az 1960-as években jelent meg, amikor a kutatók először azt figyelték meg, hogy a sejt elpusztíthatja saját tartalmát azáltal, hogy membránokba zárja, zsákszerű vezikulákat képezve, amelyeket lebomlás céljából az újrahasznosító rekeszbe, az úgynevezett lizoszómába szállítanak. A jelenség tanulmányozásának nehézségei azt jelentették, hogy keveset tudtak, míg az 1990-es évek elején egy ragyogó kísérlet sorozatában Yoshinori Ohsumi sütőélesztőt használt az autofágia szempontjából elengedhetetlen gének azonosítására. Ezután tisztázta az élesztő autofágia mögöttes mechanizmusait, és megmutatta, hogy a sejtjeinkben hasonló kifinomult gépeket alkalmaznak.
Ohsumi felfedezései új paradigmához vezettek abban a megértésben, hogy a sejt hogyan újrahasznosítja a tartalmát. Felfedezései megnyitották az utat az autofágia alapvető fontosságának megértése előtt számos fiziológiai folyamatban, például az éhezéshez való alkalmazkodásban vagy a fertőzésre adott válaszban. Az autofág gének mutációi betegséget okozhatnak, és az autofág folyamat számos betegségben vesz részt, beleértve a rákot és a neurológiai betegségeket.
Lebomlás - minden élő sejt központi funkciója
Az 1950-es évek közepén a tudósok egy új, speciális sejtrészletet figyeltek meg, az úgynevezett organellát, amely fehérjéket, szénhidrátokat és lipideket emésztő enzimeket tartalmaz. Ezt a speciális rekeszt „lizoszómának” nevezik, és munkaállomásként funkcionál a sejtek alkotórészeinek lebontására. Christian de Duve belga tudós 1974-ben fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat kapott a lizoszóma felfedezéséért. Az 1960-as évek új megfigyelései azt mutatták, hogy a lizoszómákban néha nagy mennyiségű sejttartalom, sőt egész organellák találhatók. Úgy tűnt, hogy a cellának stratégiája van a nagy rakomány szállítására a lizoszómába. További biokémiai és mikroszkópos elemzés új típusú vezikulát tárt fel, amely lebontás céljából a sejtek rakományát a lizoszómába szállítja (1. ábra). Christian de Duve, a lizoszóma felfedezésének hátterében álló tudós e folyamat leírására az autofágia, az „önevés” kifejezést hozta létre. Az új vezikulákat autofagosómáknak nevezték el.
Az 1970-es és 1980-as évek során a kutatók egy másik, a fehérjék lebontására használt rendszer, nevezetesen a „proteázóma” megismerésére koncentráltak. Ezen a kutatási területen Aaron Ciechanover, Avram Hershko és Irwin Rose kapta meg a 2004. évi kémiai Nobel-díjat „az ubiquitin által közvetített fehérjebontás felfedezéséért”. A proteaszóma hatékonyan lebontja a fehérjéket egyesével, de ez a mechanizmus nem magyarázta meg, hogy a sejt hogyan szabadult meg a nagyobb fehérjekomplexektől és az elhasználódott organelláktól. Lehet-e az autofágia folyamata a válasz, és ha igen, mik voltak a mechanizmusok?
Úttörő kísérlet
2. ábra: Élesztőben (bal oldali panel) egy nagy rekesz, az úgynevezett vakuola felel meg az emlős sejtek lizoszómájának. Ohsumi olyan élesztőt generált, amelyből hiányoztak vakuoláris lebontási enzimek. Amikor ezek az élesztősejtek éheztek, az autofagoszómák gyorsan felhalmozódtak a vakuolában (középső panel). Kísérlete bebizonyította, hogy az élesztőben autofágia létezik. Következő lépésként Ohsumi élesztő mutánsok ezreit vizsgálta (jobb oldali panel), és 15 olyan gént azonosított, amelyek elengedhetetlenek az autofágia szempontjából.
Autofágia géneket fedeznek fel
Ohsumi most kihasználta az általa tervezett élesztő törzseket, amelyekben az éhezés során autofagosómák halmozódtak fel. Ez a felhalmozódás nem fordulhat elő, ha az autofágia szempontjából fontos géneket inaktiválják. Ohsumi az élesztősejteket olyan vegyi anyagnak tette ki, amely véletlenszerűen mutációkat vezetett be sok génben, majd autofágiát indukált. A stratégiája működött! Az élesztőben tapasztalható autofágia felfedezése után egy év alatt Ohsumi azonosította az autofágia szempontjából elsődleges géneket. Későbbi elegáns vizsgálatsorozatában funkcionálisan jellemezték az e gének által kódolt fehérjéket. Az eredmények azt mutatták, hogy az autofágiát fehérjék és fehérjekomplexek kaszkádja szabályozza, amelyek mindegyike az autofagoszóma iniciációjának és kialakulásának külön szakaszát szabályozza (3. ábra).
3. ábra: Ohsumi a kulcsfontosságú autofágia gének által kódolt fehérjék működését tanulmányozta. Ismertette, hogy a stressz jelek miként indítják el az autofágia kialakulását, valamint azt a mechanizmust, amellyel a fehérjék és a fehérjekomplexek elősegítik az autofagoszóma kialakulásának különböző szakaszait.
Autofágia - nélkülözhetetlen mechanizmus sejtjeinkben
Az élesztő autofágia mechanizmusának azonosítása után kulcsfontosságú kérdés maradt. Volt-e megfelelő mechanizmus ennek a folyamatnak a kontrollálására más organizmusokban? Hamarosan kiderült, hogy a saját sejtjeinkben gyakorlatilag azonos mechanizmusok működnek. Az autofágia emberben való jelentőségének vizsgálatához szükséges kutatási eszközök már elérhetőek voltak.
Köszönhetően Ohsuminak és másoknak, akik a nyomában járnak, ma már tudjuk, hogy az autofágia fontos fiziológiai funkciókat irányít, ahol a sejtkomponenseket le kell bontani és újrafeldolgozni. Az autofágia gyorsan tüzelőanyagot szolgáltathat az energiához és építőkockákat adhat a sejtkomponensek megújulásához, ezért elengedhetetlen az éhezésre és más típusú stresszekre adott sejtreakcióhoz. A fertőzés után az autofágia megszüntetheti a behatoló intracelluláris baktériumokat és vírusokat. Az autofágia hozzájárul az embrió fejlődéséhez és a sejtek differenciálódásához. A sejtek autofágiát is használnak a károsodott fehérjék és organellák eltávolítására, amely minőségellenőrzési mechanizmus kritikus az öregedés negatív következményeinek ellensúlyozásában.
A megszakadt autofágia a Parkinson-kórhoz, a 2-es típusú cukorbetegséghez és más időseknél jelentkező rendellenességekhez kapcsolódik. Az autofág gének mutációi genetikai betegségeket okozhatnak. Az autofág gépezet zavarai a rákhoz is kapcsolódnak. Intenzív kutatások folynak olyan gyógyszerek kifejlesztésén, amelyek különböző betegségek esetén az autofágia ellen irányulhatnak.
Az autofágia több mint 50 éve ismert, de alapvető fontosságát a fiziológiában és az orvostudományban csak Yoshinori Ohsumi paradigmaváltó kutatásai után ismerték fel az 1990-es években. Felfedezéseiért elnyerte az idei fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat.
Főbb publikációk
Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. és Ohsumi, Y. (1992). Élesztőben az autofágia proteináz-hiányos mutánsokkal és annak indukciójának körülményeivel bizonyított. Journal of Cell Biology 119, 301-311
Tsukada, M. és Ohsumi, Y. (1993). A Saccharomyces cervisiae autofágia-hiányos mutánsainak izolálása és jellemzése. FEBS Letters 333, 169-174
Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. és Ohsumi, Y. (1998). Az autofágia szempontjából nélkülözhetetlen fehérjekonjugációs rendszer. Nature 395, 395-398
Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda T. és Ohsumi, Y. (2000). Az ubiquitin-szerű rendszer közvetíti a fehérje lipidációját. Nature, 408, 488-492
Yoshinori Ohsumi 1945-ben született a japán Fukuokában. Ph.D. fokozatot kapott. Három évet töltött a Rockefeller Egyetemen (New York, USA), majd visszatért a Tokiói Egyetemre, ahol 1988-ban megalapította kutatócsoportját. 2009 óta a Tokiói Műszaki Intézet professzora.
A Karolinska Institutet 50 professzorából álló Nobel-közgyűlés fiziológiai vagy orvosi Nobel-díjat adományoz. Nobel-bizottsága értékeli a jelöléseket. 1901 óta a Nobel-díjat olyan tudósoknak ítélik oda, akik a legfontosabb felfedezéseket tették meg az emberiség érdekében.
A Nobel Prize® a Nobel Alapítvány bejegyzett védjegye
Ezt a szakaszt idézve
MLA stílus: Sajtóközlemény. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2020. péntek 2020. december 11.
Tudj meg többet
Nobel-díjak 2020
Tizenkét díjazott Nobel-díjat kapott 2020-ban azokért a teljesítményekért, amelyek az emberiség számára a legnagyobb hasznot hozták.
Munkájuk és felfedezéseik a fekete lyukak és genetikai olló kialakulásától az éhség leküzdéséig és az új aukciós formátumok kifejlesztéséig terjednek.
- Miért nyerte el ez a japán tudós a Nobel-díjat az orvostudományban a sejtekért; önevés; PBS NewsHour
- A japán Yoshinori Ohsumi Nobel-díjat nyert az „önevető” sejtek tanulmányozásáért - The New York Times
- Az UC San Diego gyakorlati útmutatója a klinikai orvostudományról
- A Vegán étrend és fogyás - Elhízás Orvostudományi Szövetség
- A fekélyes vastagbélgyulladás Johns Hopkins orvostudomány