Folsavkiegészítés az idegcső visszatérő hibáinak megelőzése érdekében: 4 milligramm túl sok

Cara D. Dolin, MD, MPH

visszatérő

New York University Langone Health

Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Osztály

460 1st Avenue, NBV 9E2, New York, NY 10016 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Bevezetés

Az idegcső hibái (NTD) a koponya vagy a gerinc veleszületett rendellenességei, amelyek a normális idegi cső bezáródásának kudarcából származnak a terhesség korai szakaszában [1]. Az NTD-k az egyik leggyakoribb veleszületett rendellenesség az Egyesült Államokban, 2009 és 2011 között 6,5/10 000 élveszületés gyakorisága [2]. Az elmúlt 100 évben az NTD-k előfordulása a jobb táplálkozás és az anyai szérum alfa-fetoproteinnel végzett szűrés és az ultrahang miatt másodszor is folyamatosan csökken [3].

Az NTD-k multifaktoriális rendellenességek, genetikai hajlam és különféle környezeti expozíció kockázati tényezői, a legbefolyásosabb az alacsony anyai perikoncepcionális folátbevitel [1]. A fő folátforrás az élelmiszerekben előforduló természetes folát, a folsav étrend-kiegészítői és a folsavval dúsított ételek. Az Egyesült Államokban a gabonafélék gabonatermékeit 1998 óta folsavval dúsították [3]. Ez a dúsítási program rendkívül sikeresen csökkentette az NTD előfordulását az Egyesült Államok lakosságában, függetlenül a további folsav-kiegészítők fogyasztásától [2, 3].

Az amerikai prevenciós szolgálatok munkacsoportja (USPSTF) 400–800 µg folsav napi kiegészítést javasol minden olyan nő számára, aki terhességet tervez vagy teherbe esik [4]. Sokkal nagyobb, 4 mg-os kiegészítést javasolnak azoknak a nőknek, akiknek magas a kockázata az NTD szempontjából, különösen azoknak, akiknek korábbi terhessége NTD-vel bonyolult [1]. Itt átértékeljük azokat a bizonyítékokat, amelyek alátámasztják a 4 mg-os étrend-kiegészítők ajánlását azoknál a nőknél, akiknek nagy a kockázata az NTD-nek, hogy megállapítsuk, hatékony-e vagy akár szükséges.

Folát-/folsav- és idegcsőhibák

Az élelmiszer-dúsítási beavatkozások és a klinikai kísérletek következetesen azt mutatják, hogy a perikoncepciós periódus alatt a nők növekvő folsav-bevitele az NTD-k prevalenciájának csökkenését eredményezi [5, 6]. Ugyanakkor azt a pontos mechanizmust, amellyel a folát felléphet az NTD-k megakadályozásában, még meg kell határozni. A folátnak nagy szerepe van koenzimként az egyik szén-anyagcserében (metilációban) részt vevő számos biokémiai folyamatban, beleértve a DNS, az RNS és bizonyos aminosavak szintézisét. Nagyobb mennyiségű folátra van szükség a terhesség alatt, mivel az anya, a méhlepény és a magzat sejtjeinek és szöveteinek növekedése és fejlődése gyors. A nem megfelelő mennyiségű folát ebben az időben gátolhatja vagy károsíthatja a DNS-szintézist és más metilálást igénylő sejtes folyamatokat, amelyek káros és visszafordíthatatlan hatással lehetnek a növekvő magzatra [1].

A 4 mg-os ajánlás története

Laurence és mtsai. [7] elvégezte az első randomizált klinikai vizsgálatok egyikét, amelyben beszámolt arról, hogy a folsav-kiegészítés csökkentette a visszatérő NTD kockázatát (vagyis olyan nőknél, akiknek korábbi terhességét NTD-vel bonyolították). Ebben a vizsgálatban a kezelt csoportba beosztott nők a fogamzás előtt a korai terhesség alatt napi 4 mg folsavat kaptak. Ennek a dózisnak a kiválasztását a szerzők nem adták meg, és más dózisokat sem teszteltek [7]. 1991-ben az Orvosi Kutatási Tanács (MRC) Vitamin Tanulmányozó Csoport egy nagy, több központú, randomizált klinikai vizsgálatot tett közzé, amely bizonyította, hogy a fogantatás előtt kezdődő 4 mg folsav-kiegészítés 71% -kal csökkentette a visszatérő NTD kockázatát, ami 3,5-szeresének felel meg. védőhatás. Ennek a vizsgálatnak a megállapításait véglegesnek tekintették a magas dózisú folsav-kiegészítés támogatásában az NTD fokozott kockázatának kitett nők körében; azonban a 4 mg-os dózis volt az egyetlen adag, amelyet a vizsgálatban adtak be [8]. Az MRC indoklása ennek a nagy dózisnak a kiválasztására Laurence és munkatársai megállapításain alapult. [7] és aggodalmát fejezi ki azzal kapcsolatban is, hogy ha alacsonyabb dózisokat választanak, és a megállapítások nem meggyőzőek, akkor lehet, hogy nem volt lehetőségük megismételni a vizsgálatot nagyobb dózissal [8].

1991-ben az MRC vizsgálat és a kisebb tanulmányok [9–12] lenyűgöző eredményeire reagálva a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ (CDC) azt javasolta, hogy a korábbi, NTD által komplikált terhességű nők napi 4 mg-os kiegészítést vegyenek be. folsav mennyisége a jövőbeli terhességek előtt [13]. Tekintettel arra, hogy 4 mg folsav 20-szorosa a nem terhes nők számára ajánlott napi adagnak (RDA), és más tanulmányok kisebb folsavdózisok alkalmazásával védő előnyöket mutattak ki, egy 1991-es szerkesztői jegyzet kimondta, hogy a 4 mg-os adag „ideiglenes ajánlás, további kutatásokig ”[13]. Mégis, közel 30 évvel később, az ajánlás továbbra is fennmarad. Jelenleg rendkívül korlátozott adatok állnak rendelkezésre a ~ 1 mg feletti folsav-kiegészítés hatékonyságáról az NTD-k megelőzésében, különösen a magas kockázatú nők körében. Azoknál a nőknél, akiket nem tartanak magas kockázatúnak, a 400–800 µg folsav dózisok folyamatosan bizonyítják, hogy hatékonyan csökkentik az NTD-k kockázatát [5, 14–16], és az 1 mg feletti dózisok nem nyújtanak további védőhatást (táblázat 1) [15–17].

Asztal 1.

Az idegcső hibáinak kockázata a folsav kiegészítés adagolásával

A folsavcsere azt sugallja, hogy 4 mg túl sok

Az emberek nem tudnak folátot előállítani, és étrendi vagy kiegészítő forrásokból kell megszerezniük. Bár néha felcserélhető módon használják, a folát és a folsav nem azonos. A folát egy vízben oldódó B-vitamin (B9-vitamin), amely természetesen előfordul az élelmiszerekben, például hüvelyesekben, citrusfélékben és zöld leveles zöldségekben. A folsav a vitamin szintetikus, oxidált formája, amelyet kiegészítőkben és dúsított élelmiszerekben használnak. A folsav és a folát biohasznosulása nagyban különbözik. A folsav, amely már aktív monoglutamát formában van, szinte teljesen biológiailag elérhető, különösen éhgyomorra adva. Az élelmiszer-folát poliglutamát formában van, és az abszorpció előtt monoglutamátokká kell emészteni, ami ~ 50% biohasznosulást eredményez. A mikroelemhiányok (azaz a cink), az étkezés során fogyasztott ételek kombinációi (azaz alkoholban vagy C-vitaminban gazdag ételek), valamint az ételek elkészítési módszerei (azaz a nyers kontra főtt vagy feldolgozott) szintén befolyásolhatják az élelmiszer-folát emésztését és felszívódását [ 18].

A folátkötő fehérjék és a tubuláris újrafelszívódási mechanizmusok a vesékben, valamint a vékonybélben megtartják a szükséges folátot és megakadályozzák a veszteségeket. A felesleges folát kiválasztása főleg vizelettel történik folát katabolitok formájában [18]. Ha a folsav pótlása túlzott, akkor metabolizálatlan folsav is felhalmozódhat a szérumban. A pontos dózis, amelynél ez történik, nem ismert, és az egyénenként eltérő lehet. A nem terhes és a terhes nőkön végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a ~ 800–1 000 µg/napnál nagyobb folsav-dózis kimutatható mértékű metabolizálatlan folsavat eredményez mind az anyai, mind a magzati vérmintákban [19, 20].

Optimális folátszint a neurális csőhibák megelőzéséhez

Számos módszert, köztük a vér és a vizelet biomarkereit alkalmazták a folát katabolizmus felmérésére és az elegendő folsavszint meghatározására az NTD terhesség alatti megelőzésére. A vörösvérsejtek (RBC) folátkoncentrációit gyakran használják a megfelelő folát elsődleges indikátoraként, mivel ezek összefüggésben vannak a máj és a szövetek folátkészleteivel, tükrözve az előző 2-3 hónap bevitelét. Noha a szérum- és plazma-folát szintet alkalmazzák, nem tekinthetők ideális mérésnek, mivel csak a legutóbbi bevitelt tükrözik, és napi szinten ingadozhatnak. Tanulmányok, amelyek az NTD kockázat és az RBC folátkoncentrációk összefüggéseit vizsgálták, következetesen lényegesen alacsonyabb kockázatot mutatnak azoknál a nőknél, akiknél a koncentráció 906 nmol/L vagy annál nagyobb [21]. Ezt a koncentrációt javasolja az Egészségügyi Világszervezet a reproduktív korú nők számára az NTD-k gyakoriságának csökkentése érdekében [22].

A folát/folsav lehetséges toxicitása

Az Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériuma (USDA) közzéteszi a tápanyagok étrendi referencia-bevitelét, beleértve az RDA-kat és az elfogadható felső beviteli szinteket (UL). A terhességre képes nőknél a folát RDA-értéke 400 µg kiegészítőkből és/vagy dúsított élelmiszerekből, az étkezési folátot tartalmazó változatos étrend fogyasztása mellett [25]. A folsav RDA terhesség alatt 600 µg [25]. Az USDA meghatározza az UL-t, mint „a napi tápanyag-bevitel legmagasabb szintjét, amely valószínűleg nem jelent káros egészségkárosító kockázatot a lakosság szinte minden egyénére nézve” [25]. A túlzott folsav miatt aggodalomra ad okot a neuropátia elfedése és súlyosbítása a B12-vitamin-hiányban szenvedőknél [25]. Ezen kockázat alapján a terhesség alatt a folátok UL-értéke 1 mg a 19 éves vagy annál idősebb nők táplálékkiegészítőiből/dúsított ételeiből [25]. A 14–18 éves nőknél az UL 800 µg/nap [25].

Korlátozott és következetlen bizonyíték áll rendelkezésre a magas szintű folsav-kiegészítés káros hatásainak meghatározására az anya vagy a magzat számára. Megfigyelési tanulmányok szerint a szájpadhasadék, a spontán abortusz, a pszichomotoros fejlődés károsodása és a gyermekkori légzési problémák fokozott kockázata jelent meg nagy dózisú folsav alkalmazásával [26]. A kiegészítőkből származó 800 µg és 5 mg közötti folsav felvétele a rák kialakulásának és a halálozásnak fokozott kockázatával jár [27].

Az élelmiszerek dúsítása jelentősen hozzájárulhat a nők folátfogyasztásához, és már biztosíthat megfelelő folsavat az NTD megelőzésére [5]. Az NHANES 2007–2012 programban részt vevő, reproduktív korú (12–49 éves) nők nemrégiben végzett elemzésében több mint háromnegyedük optimális vörösvértest-folát-koncentrációja ≥906 nmol/L volt. Az átlagos vörösvérsejt-folát-koncentráció magasabb volt azoknál a nőknél, akik beszámoltak a kiegészítők szedéséről, azokhoz képest, akik nem. az átlagos koncentráció azonban még a nem kiegészítőknél is> 900 nmol/L volt [28].

Következtetések és ajánlások

A napi 4 mg-os folsav adagolásának ajánlása az ismétlődő NTD-k megelőzésére 25 évvel ezelőtt önkényes és indokolatlan volt, de a legújabb irodalmakban is dogmaként folytatódik [1]. Jelenleg nincs megbízható bizonyíték arra, hogy 1 mg-nál, vagy még ennél is hatékonyabb lenne az elsődleges és visszatérő NTD-k megelőzésében, különösen az élelmiszerek dúsításában. Tekintettel a (1) csökkent folsav felszívódási arányára, (2) a nagy dózisok lehetséges káros egészségügyi hatásaira és (3) a kiegészítők megnövekedett költségeire, itt az ideje átgondolni a 4 mg-os dózis ajánlását.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzők összeférhetetlenségről nem számolnak be.