A folsav-kiegészítők hatása a terhesség alvadási állapotára

Hematológiai tanszékek

Szülészet, Leicester Royal Infirmary, Leicester, Egyesült Királyság

Hematológiai tanszékek

Szülészet, Leicester Royal Infirmary, Leicester, Egyesült Királyság

Hematológiai tanszékek

Összegzés

A vénás trombózis komoly veszélyt jelent a terhesség alatt álló nők számára. Ez az anyák halálának legfőbb oka az Egyesült Királyságban, és jelentős morbiditással jár együtt, a nők legfeljebb 50% -ánál alakul ki poszt-trombotikus szindróma, amely a maradék fájdalommal és/vagy a láb duzzadásával jár, és a jövőben fekélyveszély áll fenn. Megalapozott bizonyíték van arra, hogy a folsavállapot jelentősen befolyásolja a vénás trombózis kockázatát. Ez számos mechanizmus miatt merül fel, ideértve a génszabályozáshoz szükséges biológiai metilációk fenntartását (Lucock, 2000) és a homociszteinre gyakorolt hatását (Jacques et al, 1996). Mivel sok nő folsav-kiegészítőket szed korai terhességben az idegcsőhibák megelőzése érdekében (Medical Research Council; MRC Vitamin Study Group, 1991), ez lehetőséget adott arra, hogy megvizsgáljuk, hogy a folsav-kezelés befolyásolja-e a terhesség alvadási állapotát, ezért esetleg trombózisos kockázat.

Trombelasztográfiát (TEG ®) használtunk, amely a haemostasis átfogó értékelését nyújtja a teljes vér viszkoelasztikus tulajdonságainak mérésével, amikor alacsony nyírási környezetben alvadásra késztetik. A teszt könnyen elvégezhető és 30 percen belül eredményt ad. Hagyományosan a vérátültetés kockázatának felmérésére használták a májtranszplantáció körülményei között (Kang et al, 1985) és a szívsebészet (Speiss et al, 1987), de újabban figyelmet fordítottak a TEG ® szerepére a hiperkoagulálható állapotok értékelésében és a terhesség alvadási hibáinak kezelésében (Orlikowski et al, 1996; Sharma et al, 1997a; Wenker et al, 1999). Mivel a vérzés és a trombózis egyaránt a terhes nők halálozásának legfőbb oka, ez a fenotípusos elemzési mód különösen fontosnak bizonyulhat a szülészet területén. A hiperkoagulálható TEG ® paramétereket normális terhességben igazolták (Steer & Krantz, 1993; Wong et al, 1995; Sharma et al, 1997b), a paraméterek normalizálódásával a szülés utáni 6 hét átlagával (Maybury et al, 2003).

A TEG ® segítségével prospektív megfigyelési vizsgálatot végeztünk terhes nőkön annak megállapítására, hogy a folsav-kiegészítők előnyösek lehetnek-e a hiperkoagulálhatóság és ezért a vénás thromboticus kockázat csökkentésében.

Mód

Tanulmányi kohorsz

Jóváhagyást kapott a Helyi Kutatási Etikai Bizottság. Hatszáz, véletlenszerűen kiválasztott nőt kértek fel a vizsgálatban való részvételre, amikor az első felvételükön részt vettek a Leicesteri Királyi Kórházban. A tájékozott beleegyezést megadó feleket arra kérték, hogy töltsenek ki egy egyszerű kérdőívet a folsav-kiegészítés meghatározására a terhesség alatt. Ezt folsav vagy multivitamin-kiegészítők határozták meg.

Thrombelastography

A rutinszerű antenatális vérvizsgálatokkal egyidőben további 3 ml nátrium-citrált teljes vért vettünk (TEG ® elemzés céljából), és a vénaszúrástól számított 30 percen belül laboratóriumba szállítottuk a phlebotomiás helyiségből. A TEG® elemzést egy kereskedelemben kapható Thrombelastograph® (Haemoscope Corp., Niles, IL, USA) segítségével végeztük. Citrált teljes vér (0,34 ml) és kalcium-klorid (20 ml) μ1, 0,2 mol/l) 37 ° C-ra melegített forgó küvettába helyeztük. A mintában egy dugattyút szuszpendáltunk, és a forgási mozgást a küvetta fala és a dugattyú között fibrinszálakként képződött a dugattyúra. Egy elektronikus eszköz lehetővé tette a jellegzetes nyomkövetés rögzítését (1. ábra).

A TEG ® olyan adatokat eredményez, amelyek jellemzik az alvadék képződését és visszahúzódását. R jelzi a kezdeti fibrinképződésig eltelt időt, és hiperkoagulálható állapotokkal csökkenthető (lásd 1. ábra). A K idő és α A szög a vérrögképződés dinamikáját képviseli, és mindkettőt befolyásolja a fibrinogén rendelkezésre állása, amely meghatározza az alvadék felépülésének sebességét, és kisebb mértékben a vérlemezkék. Maximális amplitúdó (MA), K idő, és α A szög a fibrinogén és a vérlemezkék közötti kölcsönhatás miatt korrelál, amelyek együttesen alkotják a fibrin-vérlemezke kötést, és előállítják a végső alvadékot. Az alvadási index (CI) lineáris indexe R, K, MA és α szög, amely globális képet nyújt a beteg koagulációjáról. A normál CI-tartomány −3 és +3 között van, kevesebb mint −3 érték jelzi a hipokoagulálhatóságot, + 3-nál nagyobb érték pedig a hiperkoagulálhatóságot jelzi (Haemoscope Corporation, 1999–2001, 2001).

Minden laboratóriumi munkát egy klinikai patológiai akkreditációs (CPA) akkreditált laboratóriumhoz kapcsolt kutató laboratóriumban végeztek, amely részt vesz a nemzeti külső minőségértékelési rendszerben és az európai összehangolt fellépés a trombózis minőségbiztosítási rendszerében. Az összes TEG ® elemzés eredményei ismeretlenek voltak a beteget gondozó szülész vagy klinikus számára.

Statisztikai analízis

Hisztogramokat és normál Q – Q diagramokat készítettünk annak megállapítására, hogy a TEG ® paraméterek eloszlottak-e normálisan. A chi-négyzet valószínűségeit alkalmaztuk a nominális adatok és a t-Tesztek a TEG ® paraméterek összehasonlítására a folsavat szedő betegeknél azokkal, amelyek nem. P

Eredmények

Tanulmányi kohorsz

Teljes adatok, beleértve a TEG elemzést és a folsav bevitelt, 588 nőről álltak rendelkezésre. A nők többnemzetiségűek voltak, és 16–43 éves korosztályba tartoztak. A vérmintákat átlagosan 13-6 hetes terhességgel vették (SD: 3,8, tartomány: 6-38 hét). A vizsgált 588 nő közül 439 (74,7%) vett folsavat, 149 (25,3%) nem. Nem volt szignifikáns különbség a klinikai jellemzők között a két csoport (I. táblázat), valamint a Hb és az átlagos sejttérfogat (MCV) között. A vizsgálat során egyik nőnél sem fordult elő trombózis epizód.

A folsav-kiegészítőket szedő nők (n = 439) Azok a nők, akik nem szednek étrend-kiegészítőket (n = 149)

Életkor (év)	28. cikk (6) bekezdés	28. cikk (6) bekezdés
Fehér emberek (%)*	398 (91)	126 (85)
Dohányzás (%) **	100 (23)	44 (30)
Cukorbetegség/magas vérnyomás (%)	0	2
A VTE ismert FH-ja (%)	19. cikk (4) bekezdés	6. cikk (4) bekezdés
Ismert thrombophilia (n)	2	1
Korábbi trombózis (n)	1	0
Medián terhesség (hét)	13.	13.

*P = 0,16; **P = 0 · 06.
A VTE FH-ja, a vénás tromboembólia családi kórtörténete.

Thrombelastography

Az összes TEG ® paraméter megközelítette a normális eloszlást, és minden paraméter hipokoagulálhatóságot mutatott azoknál a betegeknél, akik terhesség alatt folsavat szedtek, összehasonlítva azokkal, akik nem. Az MA (P 2 = 0,47; P = 0,493). Harminc nő volt homozigóta az MTHFR miatt. A homozigozitás nem társult a TEG egyik paraméterének változásával sem.

Folsavszám Átlagos SD SEM t-Teszt szignifikancia (kétfarkú) Átlagos különbség Az átlagos különbség 95% -os konfidencia intervalluma Alsó felső

R	Nem	149	12 · 83	2 · 95	0 · 24	−0 · 64	0 · 52	−0 · 18	−0 · 73	0 · 37
	Igen	439	13 · 01	2 · 94	0 · 14
K	Nem	149	3 · 13	1 · 25	0 · 10	−0 · 90	0 · 37	−0 · 10	−0 · 32	0 · 12
	Igen	439	3 · 23	1 · 15	0 · 05
α-szög	Nem	149	54 · 7	9 · 11	0 · 75	1 · 52	0 · 13	1 · 22	−0 · 36	2 · 81
	Igen	439	53 · 5	8 · 31	0 · 40
MA	Nem	149	62 · 1	5 · 27	0 · 43	3 · 54	0 · 0001	1 · 80	0 · 80	2 · 79
	Igen	439	60 · 3	5 · 38	0 · 26
CI	Nem	149	0 · 85	1 · 03	0 · 08	3 · 09	0 002	0 · 31	0 · 11	0 · 50
	Igen	439	0 · 54	1 · 05	0 · 05

Minden értéket két tizedesjegy pontossággal adunk meg.
R, a kezdeti fibrinképződésig eltelt idő; K az alvadék kialakulásának ideje; α szög, a vérrögképződés dinamikája; MA, maximális amplitúdó; CI, alvadási index; SD, szórás; SEM, az átlag standard hibája.

Dohányzó

A dohányosok átlagos TEG ® paramétereiben nem volt különbség a nem dohányzókkal összehasonlítva.

Vita

Ez egy nagy megfigyelési vizsgálat volt, amely azt mutatta, hogy a folsavat szedő terhes nők lényegesen kevésbé hiperkoagulálhatók, mint azok, akik nem szednek kiegészítőket. A hatás nagysága körülbelül egyharmada, mint a terhes és a nem terhes egyének között (Sharma et al, 1997b; Gorton et al, 2000), és azt sugallja, hogy előnyös lehet a folsav folytatása a terhesség ideje alatt, különösen azoknál a nőknél, akiknél nagy a kockázata a vénás trombózis kialakulásának.

Vizsgálatunk fő hiányossága, hogy megfigyeléses volt, a folátállapot önértékelésére támaszkodtunk, nem pedig a folátszint mérésére, és az alanyokat nem randomizáltuk folsavval történő kezelésre. Kétségeink vannak azonban abban, hogy a látható különbség zavaró tényezőnek tudható be, mivel a beteg jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban. Mindazonáltal további randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokra van szükség a folsav TEG-paraméterekre gyakorolt hatásainak és a trombózis kockázatának vizsgálatára, mielőtt megállapításainkat véglegesnek tekinthetnénk.

A thrombelastography a haemostasis globális mértéke. Az MA kifejezi az alvadék maximális rugalmasságát. A fibrinogén és a vérlemezkék együttes hozzájárulását képviseli, és az egyik fő TEG-változó, amely hiperkoagulálható állapotot jelez. Az MA növekedését számos betegségben kimutatták, ideértve az emlőrákot és a vastagbélrákot (Francis et al, 1994), posztoperatív állapotok (Gibbs et al, 1994) és visszatérő vetéléssel rendelkező nők (Rai et al, 2003).

Jelenleg napi 5 mg-os adagokat alkalmaznak foláthiányos betegek kezelésére vagy hyperhomocysteinaemia kezelésére. A szintetikus folát az abszorpció során biológiailag aktív metilfoláttá alakul. A kutatások azt mutatják, hogy ez az abszorpciós és transzformációs folyamat 400 dózisnál telített μg (Kelly et al, 1997), ami azt sugallja, hogy a terhességben már alkalmazottnál magasabb dózisok nem jelentenek nagyobb hasznot.

A folsav-kiegészítőket jelenleg terhesség alatt ajánlják, hogy segítsenek megelőzni az idegcső hibáit (MRC Vitamin Study Group, 1991). Ez a tanulmány a hosszú távú kezelés jótékony hatását sugallja a hiperkoagulálhatóság csökkentésében.

Nagy multicentrikus vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy ez a vénás trombózis csökkent klinikai kockázatát eredményezi-e.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Eurokingnak és Fran Gill asszonynak az adatgyűjtésben nyújtott segítségükért. Nincs összeférhetetlenség.