A GIP, mint terápiás cél a cukorbetegségben és az elhízásban: betekintés az inkretin koagonistáiból

Jens Juul Holst, Mette Marie Rosenkilde, GIP mint terápiás cél a cukorbetegségben és az elhízásban: Insight From Incretin Co-agonisták, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 105. évfolyam, 8. szám, 2020. augusztus, e2710 – e2716. Oldal, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa327

terápiás

Absztrakt

Erre a kérdésre jelenleg nem lehet teljes választ adni, de úgy tűnik, hogy az agonista szerkezettel végzett manipulációk olyan következményekkel járhatnak, amelyek túlmutatnak rokon receptora egyszerű billentyűzár aktiválásán. Ez akkor történhet meg, ha a manipulált ko-agonista más utakat aktivál az endogén agonistákhoz képest (más néven elfogult agonizmus). Azt is figyelembe kell venni, hogy a GIP és a GLP-1 rendszer együttes aktiválása jótékony hatásokat eredményezhet, amelyek meghaladják a 2 különálló hatás egyszerű hozzáadásával elért eredményeket, akár a 2 hormonrendszer egyidejű, akár egymás utáni aktiválásával.

A GIP inaktivitását a T2DM-ben kísérleti állatmodellekben vizsgálták, és beszámoltak arról, hogy a hiperglikémia csökkenti a GIP receptor expresszióját a béta sejtekben, és hogy a hiperglikémia kezelése helyreállítja a GIP receptor expresszióját és a béta sejtek reakciókészségét (32). Hosszan tartó T2DM-es egyének vizsgálata során, akiknél a fiziológiás GIP-infúziók teljesen hatástalanok voltak, egy 4 hetes intenzív, bazális-bolus inzulinkezeléssel, amely majdnem normalizálta a glükózszintet, a GIP inzulininotróp hatása kissé helyreállt, a válaszok még mindig nagyon messze voltak a farmakológiai GLP-1 terápia után megfigyelt normális szinttől vagy szinttől (33). Ezen túlmenően, a T2DM-ben szenvedő betegeknél végzett clamp vizsgálatok során (28) kicsi korai inzulinreakció indukálható nagy dózisú GIP infúzióval (míg a második fázisú válasz teljesen hiányzik), és ez a korai válasz, bár kisebb, mint kontrollokban megfigyelhető, ugyanolyan mértékben károsodott, mint a GLP-1-re adott korai válasz. Ez azt sugallja, hogy a GIP inzulininotropikus hatásának teljes elvesztése a T2DM-ben a hosszan tartó béta-sejt-stimulációval összefüggő posztreceptoros hibák következménye, nem pedig a GIP-receptor specifikus, glükóz által kiváltott down-szabályozása miatt (34).

Jelenleg tehát két ellentétes nézetünk van, az egyik fenntartja, hogy a GIP-antagonizmus legalább a súlykezelés szempontjából előnyös lenne, a másik pedig azt javasolja, hogy a GIP-agonizmus, lehetőleg a GLP-1 agonizmussal együtt, hatékony legyen.

Lehetséges egyáltalán összeegyeztetni a két nézőpontot?

további információ

Közzétételi összefoglaló: JJH és MMR az Antag Therapeutics és a Beinan Biotech társalapítói. A JJH a NovoNordisk tanácsadó testületeiben dolgozik.

Adatok elérhetősége: Az adatmegosztás erre a cikkre nem alkalmazható, mivel a jelenlegi vizsgálat során nem hoztak létre és nem elemeztek adatkészleteket.