A GLP-1 rendszer életképes terápiás célpont-e a súlycsökkentés szempontjából?

Absztrakt

Az inkretin hormonok bélből származó peptidek, amelyekről ismert, hogy fokozzák a glükóz által stimulált inzulin szekrécióját és elnyomják a glükagon szintjét. Az inkretin utánzó szerek vonzó kiegészítő terápiát nyújtanak a 2-es típusú cukorbetegség számára, mivel hatékonynak bizonyulnak a hiperglikémia csökkentésére, a hipoglikémia minimális kockázatával. A legtöbb elérhető súlygyarapodást okozó hipoglikémiás szerrel szemben az inkretin utánzó szerek mérsékelt súlyvesztéssel járnak. Ebben a felülvizsgálatban a glükagon-szerű peptid 1 (GLP-1) hatásaira összpontosítottuk az energiafelhasználás és az élelmiszer-bevitel agyi szabályozását. Ezenkívül áttekintettük az emberen végzett preklinikai és klinikai vizsgálatok adatait, és megvitattuk a GLP-1, a GLP-1 analógok, a dipeptidil-pepidáz 4 (DPP-4) gátlók testtömeg-szabályozásra gyakorolt hatását, valamint azt a mechanizmust, amelyen keresztül ezek a hatások jelentkezhetnek. . A GLP-1 alapú terápiákban alkalmazott gyomor-bélrendszeri mellékhatások, mint például a hányinger, gátolják annak széleskörű elterjedését. Itt megvitattuk a fogyás maximalizálásának és az émelygés minimalizálásának elméleti lehetőségeit az inkretin alapú terápiával.

1. Bemutatkozás

Asztal 1

A GLP-1 alapú terápiák főbb osztályainak összefoglalása a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében

KábítószerA beadás módjaDózis
gyakoriságHatás a testre
súlyGyártás

GLP-1 receptor agonisták
Exenatid	Szubkután injekció	Naponta kétszer	↓	Amylin Pharmaceuticals
Liraglutid	Szubkután injekció	Naponta egyszer	↓	Novo Nordisk
DPP-4 inhibitorok
Szitagliptin	Orális	Naponta egyszer	↔ ↑	Merck & Co.
Szaxagliptin	Orális	Naponta egyszer	↔ ↑	AstraZeneca Pharmaceuticals LP/Bristol-Myers Squibb
Vildagliptin	Orális	Naponta egyszer	↔	Novartis

2 A GLP-1 rendszer

Étkezésre adott válaszként a GLP-1-t az enteroendokrin L-sejtek választják ki a keringésbe, amelyek túlnyomórészt a disztális bélrendszer nyálkahártyájában helyezkednek el [6, 7]. Csak egy GLP-1 receptort (GLP-1r) írtak le, amelyet eredetileg hasnyálmirigy-szigetekről klónoztak. A receptor a központi idegrendszerben, a szívben és a tüdőben is megtalálható. Általánosságban úgy gondolják, hogy a GLP-1 agy-bél peptid, amely hormonként és neurotranszmitterként működik, és közvetíti a tápanyagok anyagcseréjéhez kapcsolódó különálló folyamatokat, beleértve a glükóz metabolizmust és az ételbevitel szabályozását.

3 A GLP-1 és az energia homeosztázis klinikai adatainak áttekintése

3.1 Az energia homeosztázis szabályozása

3.2 A táplálékbevitel szabályozása

3.3 GLP-1 alapú terápiák és a táplálékbevitel szabályozása

3.3.1 Hosszú hatású GLP-1r agonisták

Exenatid

Az Exendin-4 egy 39 aminosavú peptid, amelyet a Gila szörny (Heloderma suspectum) mérgéből extrahálnak, 53% -os szerkezeti homológiával az emlős GLP-1-vel és nagy affinitással a GLP-1 receptorok iránt [21]. A peptid 2. pozíciójában lévő glicin maradék rezisztenciát biztosít a DPP-4 lebomlásával szemben. Kimutatták, hogy az exenatid, egy szintetikus exendin-4 származék szubkután injekciója naponta kétszer javítja a glükózkontrollt, egyidejűleg 1,5–3 kg súlycsökkenéssel 30 hét alatt [22–24]. A 30 hetes exendin-4 kezelés 52 hetes nyílt, ellenőrizetlen meghosszabbítása 4–5 kg teljes testsúlycsökkenéshez vezetett [25]. Egy másik vizsgálatban 5,3 kg súlycsökkenést értek el 3 éves kezelés után, napi kétszer 10 µg exendin-4 adagolással [26, 27]. Fontos, hogy ez a súlycsökkenés a zsírtömeg csökkenésének köszönhető, mivel az egyéves exenatid kezelés a megnövekedett adiponektin mellett a testtömeg (6%), a derék kerülete, a teljes test és a törzs zsírtömegének jelentős csökkenéséhez vezetett [28]. Enyhe vagy mérsékelt gyomor- és bélrendszeri (GI) mellékhatásokat, például hányingert, hányást vagy hasmenést jelentettek minden vizsgálatban, de a vizsgálati időszak alatt kevés személy hagyta abba a terápiát.

Az a követelmény, hogy a jelenlegi GLP-1r peptid agonistákat injekcióval adják be, új vegyületek kifejlesztéséhez vezetett napi vagy heti hatékonysággal. A részben DPP-4 rezisztens exenatid és albuminxendin-4 konjugátumok hosszú hatású felszabadulású képlete (LAR) jótékony hatással van a rágcsálók és az emberek glikémiás kontrolljára és testtömegére, vonzó alternatívákká téve őket a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében [29 ]. Egy II. Fázisú randomizált kontrollvizsgálatban az exenatid LAR, amelyet hetente egyszer, 0,8 és 2,0 mg dózisban adtak be 15 héten keresztül, szignifikánsan javította a glükózkontrollt a placebóhoz képest, és a magasabb dózisnál hasonló súlycsökkenés volt tapasztalható, mint a korábbi, rövidebb hatású exenatidot alkalmazó vizsgálatoknál. Enyhe hányinger volt a leggyakoribb nemkívánatos esemény.

Liraglutid

A klinikán jelenleg elérhető másik hosszú hatású GLP-1r agonista a liraglutid, egy zsírsav-acilezett GLP-1 molekula, amely egyszeri injekció után hosszan tartó farmakokinetikai profilt mutat az albuminhoz kötött nem kovalens kötődés miatt [30]. A liraglutid utánozza a natív GLP-1 összes hatását, és hatékonyan csökkenti a vércukorszintet a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő embereknél [31]. A liraglutid keringési felezési ideje 10–14 óra, szemben az exenatiddal végzett egyszeri szubkután injekció utáni 60–90 perccel [32, 33].

A liraglutid hatékonyságát az elhízás kezelésében egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 20 hetes vizsgálatban értékelték, ahol 564 elhízott egyén éhomi plazma glükózszintje kevesebb mint 7 mmol/l volt, és a BMI értéke 30–40 kg/m 2 embert randomizáltak a liraglutid (napi 1,2–3,0 mg) vagy a placebo vagy az orlisztát (120 mg naponta) négy dózisának egyikébe [40]. A liraglutiddal végzett kezelés, az energiahiányos étrend és a testmozgás program mellett, dózisfüggő súlycsökkenéshez vezetett, amely lényegesen nagyobb volt, mint a placebo (minden adag) és az orlisztát (szemben csak a 2,4 és 3,0 mg liraglutiddal) esetén. A 3,0 mg liraglutiddal végzett átlagos fogyás 7,2 kg volt 20 hét alatt. Az émelygés és hányás ismét gyakoribb volt a liraglutiddal kezelt csoportban, de többnyire átmeneti jellegű, enyhe vagy közepes intenzitású.

Megállapították, hogy a liraglutiddal történő súlycsökkenés elsősorban a zsírtömeg csökkenéséből, nem pedig a sovány szövetek tömegéből származik. A liraglutid terápiával kapcsolatos testösszetétel-változásokat kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel és komputertomográfiával értékelték LEAD-2 és LEAD-3 vizsgálatokban [41]. Mind a zsigeri, mind a szubkután zsírszövet szignifikánsan csökkent a liraglutid-kezeléssel (LEAD-3) vagy metforminnal (LEAD-2) kombinálva. Ezenkívül az 1,8 mg liraglutid növelte a máj/lép csillapítási arányt, ami valószínűleg csökkent máj steatosisra utal. Az összes sovány testszövet-tömeg szintén csökkent az összes liraglutid-kezelõ karban dózisfüggõ módon. Ezek a csökkenések azonban nem különböztek szignifikánsan a placebo kontroll csoporttól. A korábban tárgyalt exenatid kezelési vizsgálat eredményeivel együtt [28] a GLP-1 analógok súlycsökkenést és zsírtömeg-csökkenést váltanak ki. Ezenkívül a liraglutid-kezelés miatti testtömeg-csökkenés a sovány tömeg csökkenésével is társult, amelyet súlycsökkentő beavatkozáson átesett alanyoknál gyakran megfigyeltek.

3.3.2 A keringő endogén GLP-1 fokozása

3.4 A klinikai eredmények összefoglalása

Noha még sokat kell tanulnunk a GLP-1 fiziológiás szerepéről az ember testtömeg-szabályozásában, egyértelmű, hogy a hosszú hatású GLP-1r agonisták hatékonyan csökkentik a testtömeget az élelmiszer-bevitel csökkentése és az energiafelhasználás növelése révén. . Ennek mechanizmusa továbbra sem ismert. A LEAD-3 vizsgálat adatai [34] szerint az émelygés nagyobb előfordulása nagyobb súlycsökkenéssel jár. Ez arra a kérdésre vezet bennünket, hogy vajon az émelygés okozza-e a fogyást? Most áttérünk az alapvető tudományos szakirodalom áttekintésére a GLP-1 testtömeg-szabályozásban betöltött szerepéről, és tovább vizsgáljuk a GLP-1 által kiváltott hányinger potenciális szerepét az élelmiszer-bevitel csökkentésében.

3.5 A GLP-1 által kiváltott fogyás mechanizmusai

A GLP-1 különálló idegsejt-populáción belül is előáll, amelyet a magányos traktus (NTS) magjában találunk [6, 51, 52]. Ezek az NTS-ben található GLP-1 neuronok gazdag axonális beidegződéssel rendelkeznek a hipotalamuszhoz [52, 53]. A GLP-1 harmadik kamrai (i3vt) beadása növeli a c-fos immunreaktivitást, amely a neuronok aktiválódásának markere, az agy különböző területein, amelyek ismertek az energiaegyensúly szabályozásában, beleértve a hipotalamusz paraventrikuláris (PVN) és íves (ARC) magját is. 54]. A GLP-1 energia homeosztázisban betöltött szerepének további támogatottsága, hogy a preproglucagon neuronális expressziója a hátsó agyban egerekben koplalással csökken [55].

3.5.1 A GLP-1 által kiváltott energiakiadások változásának mechanizmusai

3.5.2 A GLP-1 által kiváltott anorexia mechanizmusai

Míg a GLP-1-nek csak minimális hatása lehet az energiafogyasztásra, legalábbis az elhízás esetében, nyilvánvaló, hogy a központi idegrendszer GLP-1 befolyásolja az energiamérleg-egyenlet másik oldalát az élelmiszer-bevitel csökkentésével [59–63]. A GLP-1 anorektikus hatása rövid ideig tart, és a táplálékfelvételt általában csak a sötét ciklus kezdetének első néhány órájában csökkenti (amikor a patkányok általában a legtöbbet eszik) [59–63]. Az energiafogyasztásra gyakorolt hatásokkal ellentétben a központi GLP-1 adminisztráció ugyanolyan jól működik a sovány és elhízott állatok táplálékbevitelének csökkentésében [60].

A GLP-1 közvetlenül az oldalsó [64], a 3. és a 4. kamrába [59, 64], a paraventricularis magba és a hátsó agyba [65] adva csökkenti a táplálékfelvételt. Érdekes módon a GLP-1, amelyet közvetlenül a hipotalamusz íves magjába (ARC) adnak be, az energiaegyensúlyt szabályozó kulcsmagok, csekély hatással van a táplálékfelvételre [66].

A GLP-1 táplálékfelvétel csökkentésének regionális hatásai arra utalnak, hogy a GLP-1 különféle idegsejt populációkra hat az anorektikus áramkörök aktiválása érdekében. A GLP-1r POMC (anorektikus neuronok), de nem NPY (orexigenikus neuronok) neuronokkal kolokalizálódik az ARC-n belül [66]. Ezeknek a sejteknek azonban a GLP-1 tápláló hatásainak közvetítésében betöltött szerepe nem közvetlen, mivel a peptid beadása ennek az agyi régiónak nem változtatja meg a táplálékfelvételt. Bár vannak adatok arra utalnak, hogy az NPY [67–69] gátolhatja a GLP-1 anorektikus hatását, sem az AgRP [70], sem pedig a melanokortin receptor antagonista SHU9119 adagolása olyan dózisban, amely blokkolta a leptin anorektikus hatásait [71], blokkolta a GLP-1 anorektikus hatása. Lehetséges azonban, hogy ezek az idegsejtek szerepet játszanak a GLP-1 más központi idegrendszeri hatásaiban.

A legfrissebb adatok összefüggést sugallnak a leptin és a GLP-1 között az élelmiszer-bevitel csökkentésében. Amikor a GLP-1 és a leptin alsó küszöbértékű dózisait együtt adják, hatásosan gátolják a táplálékfelvételt, ami a két gyógyszer additív hatására utal [72]. Érdekes módon a hosszan tartó koplalás tompította mind a GLP-1, mind az exendin-4 (hosszú hatású GLP-1 agonista) anorexiás hatását, amelyet a leptin egyidejű infúziójával sikerült legyőzni. Ezenkívül a böjt lefelé szabályozza a preproglucagon hátsó agyának expresszióját, és ezt megakadályozzák leptin infúzióval a böjt alatt [73]. Hogy a leptin ezen hatásai közvetlenek vagy közvetettek-e, nem világos, de azt sugallják, hogy ezek a peptidek kölcsönhatásba lépnek a jóllakottság szabályozására.

3.5.3 A perifériás és a központi glp-1 rendszerek kölcsönhatása a testsúly szabályozására

3.5.4 Az émelygés szerepe a GLP-1 által kiváltott fogyásban

Az émelygés az egyik legkorlátozóbb tényező a GLP-1, mint elhízás terápiájának célzására (és jelenlegi alkalmazása 2-es típusú cukorbetegség terápiájaként). A LEAD 3 vizsgálat adatai [34] összefüggést mutattak a fokozott hányinger és a fokozott súlyvesztés között a 2-es típusú cukorbetegeknél. Ez arra enged következtetni, hogy az émelygés a GLP-1 által kiváltott fogyás mechanizmusa lehet.

Egy másik lehetőség az, hogy az exendin-4, egy terápiásán hatásos GLP-1r agonista, eltérő hatékonysággal, hatásidővel és megváltozott kötéssel bírhat a GLP-1r-hez képest a GLP-1-hez képest [86]. Bár az a tény, hogy az exendin-4 erőteljesebb és hosszabb hatású lehet, nem meglepő, de újszerű az a gondolat, hogy az egyes agonisták képesek megkötni a GLP-1r-t. Érdekes módon úgy tűnik, hogy ez a hatás a központi idegrendszer GLP-1r jelzésére jellemző, mivel központi szerepet játszik, de az exendin-4 perifériás hatása nem a GLP-1r antagonizmusával szembeni rezisztencia. Fontos, hogy az exendin-4 vs. GLP-1 alkalmazásával nagyobb kapacitás lehet a zsigeri megbetegedések előidézésére.

A klinikai adatokhoz hasonlóan a GLP-1 rágcsálóknak történő beadásának fő káros hatása a zsigeri megbetegedések kiváltása. Fontos, hogy meghatározták az ilyen hatásokért felelős központi idegrendszeri régiókat. Pontosabban, a GLP-1 az amygdala központi magján belüli idegsejtekre hat, hogy feltételes íz-idegenkedést idézzen elő, ami a visceralis betegség robusztus mutatója [16]. Ezenkívül egy GLP-1r antagonista beadása blokkolja patkányokban és egerekben a lítium-klorid által kiváltott zsigeri megbetegedéseket [87]. Fontos megjegyezni, hogy a GLP-1 közvetlenül a PVN-be és a 4. kamrába adva (amely feltehetően eltalálja a hátsó agyi neuronokat) csökkenti a táplálékfelvételt anélkül, hogy zsigeri betegségeket okozna. Az a tény, hogy ezeket a hatásokat állatmodellekben el tudjuk különíteni, a terápiás stratégiák kidolgozásának megalapozottságához vezet, amelyek elválasztanák az anorektikus hatásokat a GLP-1 betegséget kiváltó hatásaitól. Ennek jelentős klinikai jelentősége van, mivel a cukorbetegség GLP-1r agonistáival kezelt embereknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás, és a toleranciát korlátozó fő tényező a hányinger [5].

4 Összegzés és következtetések

A GLP-1 infúzió és az emberekben mind a rövid, mind a hosszú hatású GLP-1r agonisták a fogyás miatt csökken a táplálékbevitel miatt, nem pedig az energiafelhasználás változásai miatt. Ezt a hatást valószínűleg a hipotalamuszban és a hátsó agyban a GLP-1 hatása közvetíti. Ezzel szemben a DPP-4 inhibitorok, amelyek mérsékelten növelik az aktív keringő GLP-1 szintet, súlysemlegesek. Ezen GLP-1 analóg terápiák egyik fő káros hatása az émelygés, amely hatás nem látható a DPP-4 inhibitoroknál. Ez a különbség oka lehet a hosszú hatású GLP-1 analógok receptortartalmának különbsége az endogén peptiddel szemben. A GLP-1 ettől függetlenül úgy tűnik, hogy a központi idegrendszer nagyon specifikus régióin belül zsigeri megbetegedést okoz a rágcsálókban, amelyek elkülönülhetnek az ételbevitelre gyakorolt hatását közvetítő régióktól. Ezeknek a hatásoknak a szétválasztása képes arra a lehetőségre, hogy olyan terápiák fejleszthetők ki, amelyek célja a táplálékfogyasztás hányinger nélküli csökkentése.

A GLP-1 és GLP-1 mimetikumok ezen egyedülálló funkciója a testsúly csökkentésében vonzó terápiás alternatívává teszi őket a piacon elérhető korlátozott számú fogyókúra és az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló súlynövelő hipoglikémiás szerek számára, illetőleg. A GLP-1 gyakori mellékhatása, például az émelygés azonban kevésbé kívánatos. A glükagon és a GLP-1 ko-agonista használatáról szóló friss jelentés erőteljes és tartós hatást mutatott a diéta által kiváltott, elhízott egerekben a jóllakottság és a lipolízis kiváltására [88]. A táplálékfelvételre szinergetikusan ható szerekkel történő kombinált kezelés fokozhatja a hatékonyságot, ugyanakkor kiküszöböli az egyszeri szeres terápiához kapcsolódó nem kívánt mellékhatásokat. Azok a szerek, amelyek kifejezetten az agyi régiókat célozzák meg, amelyek felelősek a GLP-1 táplálékfelvételért felelős hatásáért, de nem hányinger, például a paraventricularis mag és a 4. kamra válhatnak vonzó lehetőségekké. Összességében a GLP-1 jóllakottsági hatásainak jobb megértésére van szükség, és az azonnali hatással lesz a klinikai gyakorlatra.