A gyermekkori elhízás: következményei a pubertás folyamatában

Szerzői):

	Elpis-Athina Vlachopapadopoulou
	Dr. Vlachopapadopoulou 1994 óta tagja az Endokrin Társaságnak, 1997 óta az Európai Gyermekgyógyászati Endokrinológiai Társaságnak és 2006 óta az Európai Endokrinológiai Társaságnak.
	A szerző teljes életrajzának megtekintése

Bevezetés

A legújabb cikkek összefüggést dokumentáltak a megnövekedett BMI, az alacsonyabb tesztoszteron (T) koncentráció és a késleltetett pubertás között serdülő fiúknál (8).

A pubertás fejlődése

Az elhízást a hiperleptinémia állapota jellemzi, amely másodlagos az adipociták tágulása és a leptin-rezisztencia mellett (18). A hiperleptinémia hiperinsulinémiával, inzulinrezisztenciával, megnövekedett gyulladásos markerekkel, megnövekedett szabad zsírsavtartalommal, csökkent SHBG-tartalommal, hipogonadotróf hipogonadizmussal és szubfertilitással jár. A leptint túlexpresszáló egerek korai hüvelynyílást mutatnak, amelyet petefészek és méh érése követ, ami a HPG tengely gyorsított érlésére utal (19).

A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a túlzott táplálkozással és elhízással kapcsolatos korai hiperleptinémia összefüggésben állhat a koraérett pubertás fejlődésével (20).

A rhesus nőstény majmokon végzett kísérletek kimutatták, hogy a magas kalóriabevitel gyorsított testtömeg- és magasságnövekedési görbéket eredményez. Ezenkívül az 1-es inzulinnövekedési faktor (IGF-I) és a leptin megemelkedett szintje specifikusan jelezheti a HPG tengely GnRH neuronjait, és kiválthatja a pubertás kezdetét (21).

1. ábra: A leptin a Kiss1 neuronokon keresztül stimulálja a GnRH termelést, ezáltal növelve a gonadotropinok és a nemi hormonok termelését. Az ösztrogén elősegíti a leptin szintézisét, míg a tesztoszteron gátolja az adipociták által a leptin termelését. A ghrelin az energiahiánnyal növekszik, és gátolja a GnRH szekrécióját, ezáltal csökkentve a gonadotofinek szekrécióját. A ghrelin a here segítségével gátolja a tesztoszteron szintézist.

A leptin mellett a ghrelin fontos peptid orexigén jelként jelent meg, amely elősegíti a súlygyarapodást, amelynek nagy szerepe van az energia homeosztázisában és a testtömeg szabályozásában (22). A Ghrelin szint fordítottan korrelál a BMI-vel. Kimutatták, hogy a Ghrelin gátló hatást gyakorol az állatok és emberek LH-szekréciójára. Úgy tűnik, hogy ez a hatás egy hipotalamusz szintű gátlásból származik. Az FSH szekréciójára gyakorolt Ghrelin-hatást vagy nem jól tanulmányozták, vagy nem lehet kimutatni. Az energiahiány jeleként a ghrelin tartósan magas szintje nemcsak az LH szekréciójának gátlására képes, hanem rontja a pubertás normális időzítését is (22). (lásd az 1. ábrát)

A korai vagy korai thelarche-ban szenvedő lányok BMI-je és zsírszázaléka magasabb, mint az életkornak megfelelő, thelarche nélküli lányoké (6), míg a thelarche korábban túlsúlyos/elhízott lányoknál fordul elő. A túlzott BMI-vel rendelkező lányoknak nagyobb valószínűséggel van 8,0 és 9,6 év közötti thelarche. Az elhízott lányok korai thelarche-je nem a GnRH-aktiváció eredménye, hanem inkább a zsírszövet aromatáz-aktivitásának megnövekedett következménye, ahol az androgének ösztrogénné alakulnak. Emellett az elhízás a máj ösztrogének csökkent metabolizmusával (23) és a nemi hormont kötő globulin (SHBG) szintjének csökkenésével is társul, ami növeli a szabad ösztrogén koncentrációt (24,25).

2. ábra: A megnövekedett zsírbetegség, különösen a megnövekedett zsigeri testzsír, amely a méhen belüli növekedés visszamaradásának lehet az eredménye, elősegíti az inzulinrezisztenciát, és a mellékvesékre, a májra, a petefészkekre és a zsírszövetekre gyakorolt hatások révén növeli a nemi hormonok biológiai hozzáférhetőségét. A megnövekedett keringő nemi szteroidoknak vagy csak helyi hatásai lehetnek, vagy stimulálhatják a GnRH-t és központi korai pubertáshoz vezethetnek (adaptálva Ahmed ML et al., 24. hivatkozás)

A korai gyermekkorban megnövekedett zsírbetegség megjósolhatja a pubertás korábbi kezdetét: magasabb a BMI z pontszám a 36 hónapos korú lányoknál, és a BMI magasabb változásának aránya 36 hónapos és 1 év közötti (azaz 6 éves gyerekek) között, egy időszak jól a pubertás kezdete előtt a korábbi pubertással társulnak (26). A korai gyors súlygyarapodás és a korai pubertás kapcsolatának természetének tisztázása érdekében még mindig vita és folyamatban lévő kutatások folynak. Az elhízás kiválthatja a korai pubertást, vagy egy közös genetikai vagy környezeti tényező alapozhatja mindkét jelenséget (23, 27).

A pubertás túlsúlyos/elhízott lányok alvás közben alacsonyabb gyakorisággal és amplitúdóval rendelkeznek az LH impulzusokról, míg a GnRH analógra adott válaszaik hasonlóak a nem túlsúlyos lányok válaszaival. A csúcs LH válaszok korrelálnak az LH csúcskoncentrációkkal. Ebben a tanulmányban az összes lány androgén- és ösztrogénkoncentrációja az életkor normális határain belül volt (28). Ez a tompa válasz valószínűleg összefügg a lassabb pubertás tempóval, amelyet egyes nyomozók jelentettek elhízott lányoknál. A testzsírtömeg és a menarche iránti tempó közötti negatív összefüggésről számoltak be (29).

A menarche kora

A menarche jelentős esemény a serdülő és általában a nő reproduktív élete szempontjából. A menarche életkorát számos tényező befolyásolja, amelyek két csoportra oszthatók: genetikai és nem genetikai. Genetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a menarche életkorának öröklődése 57 és 82% között mozog (30,31,32,33). A korai menarche egészségi problémákkal jár együtt. A nem genetikai tényezők jelentős érdeklődésre tartanak számot, mivel módosíthatók és így befolyásolhatják a menarche korát. A menarche életkora negatívan összefügg a BMI-vel (34).

Frich és Revell először azt feltételezték, hogy kritikus súlyt kell elérni a menzesz megindításához, és hogy a testzsír pozitív összefüggésben van a menarche-val (1,2). Mint korábban tárgyaltuk, a leptin felfedezése fiziológiai magyarázatot adott a testzsír és a menstruáció iniciációjára, mivel a leptin stimulálja a GnRH pulzáló felszabadulását (35). Kuplowitz és munkatársai arról számoltak be, hogy a menarche korábbi kora magasabb BMI-vel, és a magasabb szülői BMI összefügg a korábbi menarche-vel (36). Két súlyhoz kapcsolódó tényező kapcsolódik a menarche életkorához: a súly önmagában és a testzsír aránya. Számos tanulmány alátámasztja azt a bizonyítékot, hogy a csecsemőkorban, a gyermekkorban, a pubertás előtti és a pubertás időszakban a túlsúly növekedése a menarche korábbi életkorához kapcsolódik. Más ellentmondásos tanulmányok szerint a testzsír eloszlása szintén jelentős hatással lehet a menarche életkorára. Guo és Ji beszámolója szerint a magasabb derékbőségek jó előre jelzik a korábbi menarche-t, és hosszú távú következményekkel járnak (37). Lassek és Gaulin szerint a gluteofemorális zsíreloszlás befolyásolja a legnagyobb mértékben a menarchát (38).

A gyors posztnatális súlygyarapodás a korábbi menarche egy másik fontos tényezőjeként jelent meg. A korábbi súlygyarapodás, különösen kis terhességi korú (SGA) csecsemőknél, erősen megjósolja a menarche fiatalabb életkorát (39). Egy nemrégiben végzett tanulmány a magán- és állami iskolákba járó brazil diákok populációjáról azt mutatja, hogy a túlsúlyos/elhízott lányok nagyobb arányban vesznek részt a magániskolákban, akiknek 11 évnél fiatalabb korukban van menarche, de nem az állami iskolákba járóknál. A magániskolába járó diákok csoportjában a menarche átlagos életkora 12,3, illetve 11,6 év volt normál testsúlyú/alsósúlyú, illetve túlsúlyos/elhízott lányok esetében. A menarche életkora az állami iskolások körében 12,3, illetve 12,1 év volt (40).

Úgy tűnik, hogy a menarche korai életkorban közvetlenül összefügg az emlőrák kockázatával és a felnőttkori elhízással (41). Egy nemrégiben készült tanulmány (42) nem ismétli azokat a korábbi megállapításokat, amelyek a korai menarche és a súlycsökkentés kezelésének sikertelenségéhez kapcsolódnak: a serdülők és a késői serdülők esetében a súlycsökkentés nagyon magas volt (és> 95%) (42). A BMI csökkentését célzó életmód-módosítási törekvéseket egyértelműen fokozni kell .

Hyperandrogenemia

A hiperandrogenémia (HA) elhízott lányokban van jelen a pubertás kora és a korai pubertás szakaszától kezdve, amint ezt McCourtney és mtsai (25) elegáns munkája bizonyítja. Bár a peripubertális elhízás és a HA közötti kapcsolat mögött álló mechanizmusok továbbra is bizonytalanok, ezek az adatok arra utalnak, hogy az inzulin és az LH különbségei hozzájárulnak a szabad tesztoszteron (fT) különbségekhez az elhízott és nem elhízott lányok között (25).

Az átlagos teljes T-érték 4,5-szer magasabb volt az elhízott Tanner 1 (prepubertális) lányoknál, 1,6 és 3,3-szor magasabb az elhízott Tanner 2. és 3. stádiumú lányoknál, mint normál testsúlyú lányoknál. Ezenkívül az átlagos SHBG 59–69% -kal alacsonyabb volt az elhízott Tanner 1, 2 és 3 lányoknál. A magas T és az alacsony HCG kombinációja az elhízott Tanner 1., 2., illetve 3. lányban a becsült 8,8-, 2,2 és 5,8-szor magasabb fT-átlagot eredményez. Valamennyi jelentett különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az elhízott lányok minden Tanner stádiumban statisztikailag szignifikánsan magasabb koncentrációjú éhomi inzulin- és inzulinérzékenységi HOMA-indexet mutatnak, mint a normál testsúlyú lányok. Az elhízott lányok átlagos dehidroepiandroszteron-szulfátja (DHEAS) magasabb volt. A különbség csak a Tanner 1. stádiumú lányoknál ért el jelentőséget (25).

A pubertás kor előtti fiúkban és lányokban a mellékvese androgének a BMI SDS-ben kifejezett adipozitással növekednek. Az elhízást megelőző, pubertás kor előtti gyermekeknél a DHEAS és az androstenedion, valamint a szabad leptin és az IGF-I megemelkedik. Koraszülött mellékvesében szenvedő gyermekeknél a BMI megemelkedett. Az ivarmirigy-szteroidok pubertás növekedése előtt a DHEAS-koncentrációk korrelálnak a leptinnel és a BMI-vel, míg az androstendion-koncentrációk korrelálnak az IGF-I-vel és a BMI-vel. Koraszülött mellékvesében szenvedő gyermekek körében sem a BMI önmagában, sem a leptin önmagában nem magyarázhatja a korai mellékvese aktivitást (43).

Ezenkívül néhány adat alátámasztja azt a tényt, hogy a testsúlycsökkenés a tesztoszteron és a DHEAS termelésének csökkenéséhez vezet a pubertás kor előtti lányoknál: a tesztoszteron koncentrációja szignifikánsan csökkent az elhízott prepubertális lányoknál, míg a stabil testsúlyúaknál nem. A DHEAS koncentrációja nem változott az elhízott korai lányoknál, jelentős és minimális súlyvesztéssel, míg azoknál az elhízott korai lányoknál nőtt, akiknek nem sikerült lefogyniuk (44).

Reinehr és munkatársai kimutatták, hogy az androgénkoncentrációk korrelálnak a BMI-vel a prepubertális fiúknál: az elhízott fiúk androgénkoncentrációja megnőtt a normál testsúlyú fiúkhoz képest. Ezt a különbséget nem bizonyították pubertás fiúknál (44).

Más vizsgálatok azt mutatják, hogy az fT koncentrációja nagyon változó az elhízott prepubertális lányok körében. A peripubertális, elhízott lányok nagy csoportjában reggel az LH volt a legnagyobb a fT-koncentrációk előrejelzésére (45). Hasonló megállapítások a PCOS-ban szenvedő serdülőknél és a hiperandrogenémiában két lehetséges magyarázattal szolgálnak: az LH stimulálja a petefészek theca sejtek vagy az androgének androgéntermelését, és csökkenti a gonadosztát érzékenységét a nemi szteroid negatív visszacsatolás iránt, ezáltal tartósan gyors GnRH pulzus frekvenciához és fokozott LH szekrécióhoz vezet (45, 46). Ugyanebben a vizsgálatban az inzulinkoncentrációk jelentették a második legjobban az fT-koncentrációt. Az inzulin fokozhatja az LH működését a petefészek szintjén, és ezáltal serkentheti a hiperandrogenémiát, és az SHBG csökkenése révén növelheti az fT koncentrációt. (47).

Policisztás petefészek szindróma

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) a nők 6-8% -át érintő általános rendellenesség, amelyet hiperandrogenémia, oligo-anovulációs ciklusok és a petefészek policisztás megjelenése jellemez (48,49). A PCOS funkciók serdülőkorban vagy nem sokkal a serdülőkor után jelennek meg. A serdülőkorban a szindróma diagnózisának kritériumai megegyeznek a felnőttekével. A serdülőkorban a pubertás fiziológiai eltérései azonban néha nyugtalanná teszik a megállapítást. A normál kamasz lányok egy százalékának van anovulációja, és a normális lányok 50% -ában a petefészek policisztás megjelenést mutathatnak. A HA kulcsfontosságú (50). A PCOS serdülők és nők nagy százaléka szintén elhízást mutat az inzulinrezisztencia és a hiperinsulinémia megbélyegzésével összefüggésben. (51) Az elhízás hozzájárulását a PCOS kialakulásához alátámasztja a szindróma viszonylag gyakori kialakulása jelentős súlygyarapodás után (52) és a szindróma megszűnése a normál testsúly fenntartása mellett (53).

A PCOS mögött álló neuroregulációs diszfunkció a megnövekedett GnRH impulzus frekvencia, amely megnövekedett LH pulzilitást és relatív FSH hiányt eredményez. Úgy tűnik, hogy a tartósan gyors GnRH váladék a pubertás idején fejlődik ki. Úgy tűnik, hogy az elhízás jelentős szerepet játszik az endokrin, anyagcsere és reproduktív rendellenességek által jellemzett PCOS kialakulásában. Ezért feltételezték, hogy a leptin összekapcsolja az elhízást és a PCOS kialakulását. Számos tanulmány megpróbálta tisztázni a leptin szerepét, de az eredmények vegyesek. A megállapítások következetlensége a vizsgált populációk sokféleségéből fakadhat. Ezen túlmenően az elhízott serdülőkorú lányok azon alcsoportjában, amelyek 50% -a szenved PCOS-ban, a hiperleptinémia szerepet játszhat (54).

Knusden és munkatársai (45) a fent említett adatok alapján az alábbi, hipotézist javasolták az elhízással kapcsolatos HA-val és annak potenciális kapcsolatával a PCOS kialakulásához: a peripubertális elhízás változó fokú inzulinrezisztenciával társul. A kompenzációs hiperinzulinémia ezután fokozhatja a petefészek és/vagy a mellékvese androgéntermelését, és csökkentheti az SHBG értékét, mindkettő növeli az fT koncentrációt. Fogékony lányokban a HA csökkenti a GnRH impulzusgenerátor érzékenységét a negatív visszacsatolásra, ami tartósan gyors GnRH impulzusokhoz, megnövekedett LH-hoz és károsodott FSH-szekrécióhoz vezet. Ezek a neuroendokrin rendellenességek fenntartják vagy súlyosbítják a HA-t, ami ördögi körforgáshoz vezet, amely a PCOS fenotípus felé vezető evolúció mögött áll (45, 55).

Úgy tűnik, hogy a PCOS-betegek petefészek theca sejtjeinek belső tulajdonsága az, hogy túlzott mennyiségű androgént szintetizálnak, amikor megfelelő ingereknek vannak kitéve (57), amelyek részben genetikai eredetűek lehetnek (58). Úgy tűnik, hogy a leptin nem játszik központi szerepet a HPG diszfunkciójában és a hiperandrogenémiában. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy nincs korreláció a leptin és az LH, T, DHEAS és az ösztradiol koncentrációk között (59, 60). Néhány más adat azonban alátámasztja a korrelációt a leptin és az LH koncentráció között a PCOS-alanyokban és a kontrollokban (61). Különösen vannak bizonyítékok arra vonatkozóan, hogy a leptin hatása a kiss1 neuronokban a hiperleptinémia időtartamától függ. Így a nagyon korai hiperleptinémia stimulálja a kiss1 neuronokat, míg a hosszan tartó hiperleptinémia elnyomja a kiss1 neuronokat, és ez összefüggésbe hozható az anovulációval a PCOS részeként (56). Ezek a megállapítások azt szemléltetik, hogy a megnövekedett leptin-koncentrációknak a HPG tengelyre, pontosabban a Kiss 1 rendszerre gyakorolt hatása függhet e magasság időzítésétől, időtartamától és mértékétől (51).

A leptin koncentrációk negatívan korrelálnak az SHBG és a szabad nemi szteroidok koncentrációival (62, 63), de ezt az összefüggést az inzulinrezisztencia közvetítheti. A hyperleptinemia szerepet játszhat a petefészek szintjén a PCO-szindróma kialakulásában. A humán petefészek tüszők granulosa és theca sejtjeiben leptin receptorok vannak. Az alacsony leptin-koncentráció serkenti az ösztrogén és a progeszteron termelését a theca sejtekben, míg a magas koncentráció gátolja azok termelését, amint azt az in vitro vizsgálatok kimutatták (64). Azonban a PCOS-ban szenvedő nőknél nem találtak különbséget a leptin koncentrációjában anovulációs ciklusú vagy anovulációs alanyok között, ami azt jelenti, hogy a leptin follikuláris érésben betöltött szerepe az érzékenységbeli különbségen keresztül mediálódik (65).

Az elhízás és az inzulinrezisztencia nem okozhatja a PCOS-t, mivel a karcsú serdülők és a nők szenvedhetnek PCOS-ban. Az elhízás és az inzulinrezisztencia inkább felerősíti, mintsem a PCOS reproduktív tulajdonságait okozza (66). Az inzulinérzékenyítők, mint a PCOS kezelésében használt metformin, csökkentik az inzulinszintet, de a leptin koncentrációt nem, hangsúlyozva ennek a szindrómának a komplex patofiziológiáját (67).

Reprodukció

A reprodukció komplex metabolikus szabályozása a KISS1 neuronokon áll. Üzeneteket kapnak a leptin, a ghrelin, az Y neuropeptid (NPY), a melanokortin, az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktoroktól (17). Az elhízott nőknek nagyobb a valószínűsége a termékenységi problémáknak (68). Így sok megtermékenyítési program kizárja a súlyosan elhízott nőket, mivel alacsonyabb a sikerek aránya és megnő a szövődmény kockázati szintje (69).

A késői serdülőkorban és a korai felnőttkorban az elhízás alacsonyabb termékenységi rátát jósol, mivel a 17–24 éves korban elhízott nők kevésbé valószínű, hogy 45 éves korukban 1-2 gyermeket anyáznak (69). Az elhízott nőknél alacsonyabb a termékenységi arány. PCOS hiányában is a 25 kg/m 2 feletti BMI-vel rendelkező nőknél hosszabb a follikuláris fázis, rövidebb a luteális fázis, alacsonyabb az FSH, az LH és a progeszteron szintje (70). A petesejtek működésének romlása és az endometrium fogékonyságának csökkenése súlyosbítja a szubfertilitást (70).

Fiúk

A fent bemutatott bizonyítékok többsége elhízott lányokra vonatkozik. Egy nemrégiben végzett longitudinális populációalapú tanulmány arról számolt be, hogy a gyermekkori magasabb BMI növeli a késleltetett pubertás lehetőségét a fiúk körében. A megnövekedett zsírtömegű fiúk nem érik el korábban a pubertást, ellentétben a lányokkal (8). A kórélettani mechanizmust még nem sikerült teljesen tisztázni. A fiúk nemi hormonszintjére és pubertás átmenetére vonatkozó adatok kevések. A prepubertális és pubertás elhízott fiúk SHBG-értéke alacsonyabb, mint a normál testsúlyú fiúké, de a tesztoszteron szint nem különbözik. A pubertáskorban elhízott fiúk ösztrogén/tesztoszteron aránya magasabb, mint a normál testsúlyú fiúké. A prepubertális fiúkban az SHBG koncentrációja negatívan korrelál a tesztoszteron koncentrációival és pozitívan az ösztradiol/tesztoszteron arányával. A megnövekedett ösztrogénkoncentráció gátolja a GnRH szekrécióját, míg a leptinrezisztencia hozzájárulhat a gonadotropin alacsonyabb koncentrációjához.

Következtetések

Az elhízás és a fokozott zsírosodás, különösen a központi zsírosodás közvetíti a leptin és az inzulin szekréciójának és érzékenységének változásait, ezáltal különböző szinteken beavatkozva a pubertás fejlődés és a reproduktív funkció folyamatába. A legfőbb eredmények a prepubertális HA-k lányoknál és fiúknál, a tendencia a korábbi thelarche, pubertás és menarche felé a lányoknál, de a pubertás progressziója lassabb a fiúknál. Az elhízás növeli a serdülőkorú lányok körében a PCOS kialakulásának kockázatát. Végül az elhízás számos reproduktív célpontra hatással van, beleértve a HPO tengelyt, a petesejtek minőségét, a nőknél az endometrium fogékonyságát és a férfiak spermatogenezisét.