A gyermekkori halolaj-kiegészítés módosítja a közlekedéssel összefüggő légszennyezés és az allergiás szenzibilizáció közötti összefüggéseket

Absztrakt

Háttér

A közlekedéssel összefüggő légszennyezés (TRAP) allergiás betegségre gyakorolt lehetséges káros hatásainak vizsgálata vegyes eredményeket hozott. Táplálkozási tanulmányok annak megvizsgálására, hogy a halolaj-kiegészítés gyulladáscsökkentő hatásuk révén védhet-e az allergiás betegségek kialakulása ellen, szintén vegyes eredményekkel jártak. Eddig rendkívül kevés tanulmány mérlegelte, hogy a levegőszennyezés és az étrendi tényezők, például a halolaj-bevitel kölcsönhatásba léphetnek-e, ami ennek a tanulmánynak az oka volt.

Mód

Másodlagos elemzést végeztünk a gyermekkori asztma megelőzési tanulmány (CAPS) születési kohorszánál, ahol a gyerekeket randomizálták halolaj-kiegészítésre vagy placebóra a korai életkoruktól kezdve 5 éves korig. Megvizsgáltuk a kiegészítés és a TRAP közötti kölcsönhatásokat (a lakóhely súlyozott közúti sűrűségét használva a forgalommal összefüggő légszennyezettség mértékének mérésére) az allergiás betegség és a tüdőfunkció kimeneteleivel 5 és 8 évesen.

Eredmények

Körülbelül 400 gyermekről volt elérhető eredményinformáció (

Az eredeti születési kohorsz 70% -a). Statisztikailag szignifikáns kölcsönhatásokat figyeltek meg a halolaj-kiegészítés és a TRAP között a házi poratka (HDM), az inhaláló és az allergén bőrszúrás tesztjeiben (SPT), valamint a HDM-specifikus interleukin-5 válasz esetén 5 éves korban. A pozitív HDM SPT (RR) értéke 1,74 (95% CI 1,22–2,48) volt 100 m helyi úton vagy 33,3 m autópálya az otthontól 50 m-en belül a kontrollcsoportba randomizáltak esetében, és 1,03 (0,76–1,41) azok számára, akik randomizált módon megkapja a halolaj-kiegészítést. A kockázati különbség a legmagasabb volt egy olyan elemzésben, amely azokra korlátozódott, akik nem változtattak címet 5 és 8 év között. Ebben az alcsoportban a pótlás védett a forgalomnak való kitettség hatásától az bronchodilatátor előtti FEV1/FVC arányra is.

Következtetések

Az eredmények arra utalnak, hogy a halolaj-kiegészítés megvédheti a TRAP-expozíció allergiás szenzibilizáló hatásait. Ennek az elemzésnek az az erőssége, hogy a kiegészítés randomizált és független volt a TRAP-expozíciótól, azonban a megállapításokat egy nagyobb kísérleti tanulmányban kell megerősíteni, elsődleges hipotézisként megvizsgált interakcióval, potenciálisan az epigenetikai mechanizmusokat is feltárva. Általánosságban elmondható, hogy a levegőszennyezés káros egészségügyi hatásainak tanulmányozása előnyös lehet, ha figyelembe vesszük az étrend és más tényezők általi esetleges módosítást.

Próba regisztráció

Ausztrália Új-Zéland klinikai vizsgálati nyilvántartása. www.anzctr.org.au Regisztráció: ACTRN12605000042640, dátum: 2005. július 26. Visszamenőlegesen regisztrált, a próba a nyilvántartás elérhetősége előtt megkezdődött.

Háttér

Számos környezeti egészségügyi tanulmány összefüggéseket talált a környezeti levegőszennyezés expozíciója és az allergén szenzibilizáció között [1,2,3], bár egyes tanulmányokban még nem szerepel öt európai kohorának metaanalízise a kohorszok és a légszennyezés hatásainak európai tanulmányában. (ESCAPE) [4]. Eközben a táplálkozási vizsgálatok azt vizsgálták, hogy a halolaj-bevitel ismert gyulladáscsökkentő hatásuk révén megvédheti-e az allergiás betegség kialakulását [5]. Korábbi, randomizált, kontrollos vizsgálatok szerint a halolaj-kiegészítés terhesség, szoptatás és születés óta . Eddig rendkívül kevés tanulmány mérlegelte, hogy az étrendi tényezők módosíthatják-e a légszennyezés hatásait, ami lehetséges magyarázat lehet a légszennyezéssel és a halolaj-kiegészítéssel kapcsolatos vizsgálatok következetlen megállapításaira.

Ebben a tanulmányban azt a hipotézist vizsgáltuk, hogy az allergiás szenzibilizáció kockázatát a gyermekkori forgalommal összefüggő légszennyezés (TRAP) expozícióval összefüggésben módosítani (csökkenteni) halolaj-kiegészítéssel lehet. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálatként felállított gyermekkori asztma megelőzési tanulmány (CAPS) másodlagos elemzését végeztük, amelynek során megvizsgáltuk, hogy a halolaj-kiegészítés vagy a házi poratka (HDM) expozíció csökkentése az élet első évétől 5 éves korig csökkentette-e a kockázatot az asztma vagy az atópia kialakulásának kialakulása olyan gyermekeknél, akiknek a kialakulásának kockázata nagy az asztma családi kórelőzménye miatt [14]. Egyik beavatkozás sem 5, sem 15 [8] vagy 8 [7] év alatt nem bizonyult. A 8 éves korban részt vevő teljes kohorsz későbbi keresztmetszeti elemzésében [16] kimutattuk, hogy a nagyobb súlyozott útsűrűségű otthonokban élő gyermekeknél a TRAP jelzőjeként nagyobb valószínűséggel volt allergiás a házi porra atka és allergiás nátha, és a közepes kilégzési áramlásban is kis csökkenéseket mutatott.

Mód

Randomizálás az eredeti RCT-ben

Súlyozott közúti sűrűség expozíció hozzárendelés

A lakóhely szerinti súlyozott közúti sűrűséget (WRD) használták a TRAP-nak való kitettség indikátoraként, olyan módszer alkalmazásával, amelynek célja a légszennyezés előrejelzése azokon a területeken, ahol a levegőminőség-ellenőrzés és a forgalomszámlálás adatai nem álltak rendelkezésre [17]. A lakcímet csak 8 éves kortól, de születésétől fogva nem tartották meg elektronikus úton. Papírfelvételeket kézzel kerestek az 5 és 8 év közötti címek azonosítására 129 résztvevő számára, akik 8 éves korukban jelezték, hogy az 5 éves követés óta költöztek. A költözés idejére nem lehetett megbízhatóan következtetni, és a 70% -os korosztály címrekordjait megjósolni lehetett. A hörgőtágító válasz mérését az összes többi klinikai méréstől eltérő napon végezték. (További részletekért lásd az 1. kiegészítő fájlt).

Etika

A résztvevő gyermekek szülei tájékozott írásbeli beleegyezést adtak, és a tanulmányt a Sydney University 12-12-2004/7954 számú humán kutatási etikai bizottsága jóváhagyta, Westmead gyermekkórháza HREC96/7/4.17 (154), Sydney South West A 96/80-as számú körzeti egészségügyi szolgálat és a 08/RPAH/472 számú Sydney helyi egészségügyi körzet.

Statisztikai analízis

A további érzékenységi elemzéseket atópiánként (bármely pozitív SPT 8 éves korban) rétegezve végeztük, mert korábbi elemzéseink, amelyek nem vették figyelembe a randomizációt, azt sugallták, hogy az atópiás gyerekek érzékenyebbek lehetnek a TRAP-ra [16].

Az összes elemzés a következő lehetséges zavaró tényezőkhöz igazodva a priori: nem, etnikum, környezeti dohányterhesség terhesség és gyermekkor alatt, szoptatás 6 hónapos korig, jelenlegi vagy korábbi kutya vagy macska tulajdonosa, gázfőzés, szülői oktatás. Az elemzéseket a STATA 13.1 alkalmazásával végeztük.

Eredmények

Az eredeti születési kohorszban 616 gyermek élt, 560 gyermek pedig Új-Dél-Walesben élt, amelynek címe 8 évesen geokódolható volt. 5 éves korban és 8 éves korban 418 (az 560 74% -a) és 419 (75%) gyermek volt kérdőíves információval az asztma jelenlegi tüneteiről; 409 (73%) és 382 (560 68%) SPT-kkel; tüdőfunkciós tesztekkel 382 (68%) és 410 (73%). 8 évesen a 419 kérdőíves információval rendelkező gyermek közül 121 (28,9%), a 382 SPT-s gyermekből pedig 104 (27,2%) költözött 5 éves kora óta. A minta kiválasztásának folyamatábráját az 1. ábra mutatja.

A CAPS vizsgálatban résztvevők folyamatábrája az eredeti randomizálás szempontjából

Az 5. és 8. életévüket betöltött gyermekek jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. 5 éves korban a HDM volt a leggyakoribb allergén, a gyermekek szenzibilizálódtak: 29% -uk pozitív SPT volt. A következő leggyakoribb allergének a füvek voltak (11% pozitív SPT-vel). A szenzibilizáció jóval alacsonyabb volt (1. táblázat: Allergiás szenzibilizáció, önmaga által bejelentett allergiás betegség, tüdőfunkciós teszt, súlyozott útsűrűség és potenciális zavarók 5 és 8 éves korban

Az 5 éves és a 8 éves életkor elemzése

A halolaj-kiegészítés és a WRD közötti kölcsönhatásokat javasolták a HDM, az inhaláló és az allergén SPT-k, valamint a HDM-specifikus IL-5 (2. táblázat) esetében 5 éves korban, de más eredmények vagy a tüdőfunkciós tesztek szempontjából nem (2. és 3. táblázat). ). A HDM-hez adott pozitív bőrszúrási teszt relatív kockázata az RR 1,74 (95% CI 1,22–2,48) volt 100 m helyi úton vagy 33,3 m autópálya otthonától 50 m-en belül a kontrollcsoportba randomizáltak esetében, és 1,03 (0,76–1,41) a az aktív kiegészítő beavatkozáshoz randomizáltak. A HDM-specifikus IL-5 esetében az RR 1,83 (1,21–2,76) volt a kontrollcsoportban és 0,653 (0,38–1,11) az aktív kiegészítő intervenciós csoportban. A 8 éves kor eredményei statisztikai szignifikanciát mutattak az interakció szempontjából mind az IL-5, mind az IL-10 esetében (2. kiegészítő fájl: S2 és S3 táblázat), de alacsonyabb RR-kel (IL-5 RR 1.52 (1.16–2.00)).

Ismételt mérési elemzés az 5. és a 8. életévre vonatkozóan

Az 5 és 8 éves korban mért eredmények kombinált mérési elemzése a HDM-specifikus IL-5 kölcsönhatásaira utal (2. kiegészítő fájl: S4 és S5 táblázat); ismét nem volt látható hatás a tüdő működésére. Amikor az ismételt intézkedések elemzését azokra korlátoztuk, akik 5–8 éves kor között nem költöztek házba, a halolaj-kiegészítés és a súlyozott közúti sűrűség közötti kölcsönhatások a HDM pozitív SPT, inhalációs és allergén SPT-k és a HDM-specifikus IL- 5 válasz (4. táblázat) hasonló mintázatot mutatott, mint az 5 éves korban (2. táblázat), de magasabb RR-kel. Konkrétan a WRD és HDM SPT esetében az RR 2,36 (1,34–4,14) volt a kontrollcsoportnál és 0,97 (0,67–1,42) az „aktív kiegészítő beavatkozás” csoportnál. A tüdőfunkció eredményei (5. táblázat) kölcsönhatásokat javasoltak a bronchodilatátor előtti, de nem utáni FEV1/FVC arányra, 3% -kal (5% -tól 1% -kal) csökkent a FEV1/FVC arány a kontrollcsoportnál, de a gyermekek körében nem volt hatás. az „aktív kiegészítő beavatkozás” csoport. Az elemzések szűkítése azokra, akik atópiák voltak, nem utalt szignifikáns kölcsönhatásra a kiegészítő beavatkozáshoz (2. kiegészítő fájl: S6 és S7 táblázat), de az egyes cellákban kicsi volt a szám.

Vita

Annak a hipotézisünknek a vizsgálata érdekében, hogy a halolaj-kiegészítés módosíthatja a TRAP káros hatásait, elvégeztünk egy RCT másodlagos elemzését, amely korábban nem mutatta ki a halolaj-kiegészítés általános hatását az asztma vagy az allergiás szenzibilizáció előfordulására [7]. Az elemzések azt sugallják, hogy a randomizált csoport állapota módosítja a védőhatást a WRD és az otthoni 50 m-es távolságon belüli összefüggések és a HDM-szenzibilizáció között, függetlenül attól, hogy az SPT vagy HDM-specifikus citokinválasz alapján értékelték-e, és a pre- (de nem utólagos) hörgőtágító FEV1/FVC arányban. Az aktív kiegészítő beavatkozás, amely magában foglalta a halolaj-kiegészítést, valamint repce-alapú olajok és kenetek alkalmazását, hatásait az allergén és az inhaláló allergén SPT-k esetében is észlelték, bár ezeket az összesített eredményeket erősen befolyásolta a HDM-specifikus szenzibilizációs állapot, mivel ez volt az leggyakoribb allergén, amelyre a résztvevőket szenzibilizálták (1. táblázat).

Korábban [16] megmutattuk, hogy ebben a gyermekcsoportban asztmás vagy atópiás kórtörténet volt a családban, hogy az otthoni 50 méteres távolságon belüli WRD, a TRAP-nak való kitettség indexe nagyobb valószínűséggel társult pozitív HDM SPT és HDM-specifikus IgE-hez, orvos által diagnosztizált allergiás nátha, valamint a pre- és poszt-bronchodilatátor PEF, FEF50 és FEF25–75 kismértékű csökkenése esetén, de nem láttunk összefüggést a HDM-specifikus citokinválaszokkal.

A halolaj-kiegészítés célja az n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) egyensúlyának megváltoztatása volt, ezáltal csökkentve az n-6 PUFA arachidonsavból előállított eikozanoid mediátorok termelését [20], amelyek kulcsfontosságú mediátorok. a légúti gyulladásos válasz. További hatások lehetnek a leukocita kemotaxisára, az adhéziós molekula expressziójára és a leukocita-endoteliális adhéziós kölcsönhatásokra, a gyulladásos citokinek termelésére és a T-helper 1 limfocita aktivitásra [20], valamint a gyulladásos mediátorok csökkenésére [21].

A halfogyasztás randomizálása nehéz, de megfigyeléses tanulmányok a gyermekkori halbevitelről az asztmára (négy tanulmány) [11] és az allergiás náthára [22] vonatkoztak. Az ilyen vizsgálatok általában a hal és a halolaj bevitelét külön-külön vették figyelembe, és nem vizsgálták azokat a társfaktorokat vagy környezeti tényezőket, amelyek szerepet játszhatnak az allergiás betegség kialakulásában.

A tanulmány újszerű jellemzője a környezeti-környezeti kölcsönhatások értékelése, amely legalább részben megmagyarázhatja a korábbi kutatások következetlenségeit, amelyek figyelmen kívül hagyták ezeket az interakciókat. Egy dél-afrikai 6 éves gyermekek RCT-je megállapította, hogy a hosszú láncú halolaj-kiegészítés megakadályozta a vaspótlással járó (elsősorban légúti) fertőzések növekedését [23], amelyet a szerzők a vas által kiváltott oxidatív stressznek és gyulladásnak tulajdonítottak. Ez itt releváns, mivel a TRAP olyan gyulladást okoz, amely részben a részecskefrakcióban lévő fémek oxidációs potenciáljával függ össze [18]. A halolajoknak a gyulladásos válaszok csökkentésére való lehetősége mellett [5, 20] a halolajok módosíthatják a TRAP hatásait más mechanizmusok közé tartozik az immunválaszokra gyakorolt közvetett befolyás, a mikrobiom összetételének befolyásolásán keresztül [24, 25].

Az epigenetika segíthet egy olyan mechanizmus kidolgozásában, amely elmagyarázza a tanulmány eredményeit. A forgalommal összefüggő légszennyezés kimutatták, hogy az asztma és az allergiás szenzibilizáció [26, 27] és a hiszton H3 módosulása [28] szempontjából releváns gének metilációs szintjének változását indukálja, valószínűleg az oxidatív stressz és a gyulladáscsökkentő válaszok fokozásával. Epigenetikus variációk a zsírsav-deszaturáz közelében és azon keresztül (FADS) génklaszter a keringő és a sejtes hosszú láncú PUFA-k, az étrendi PUFA-kból szintetizált bioaktív metabolitok variációit veszi figyelembe [29]. Az étrendi n-3 PUFA-val történő kiegészítés kimutatták, hogy összefügg a PUFA bioszintézis gének DNS-metilációjával [30], ami a gyulladásos utak géncsendesítéséhez vezet [31, 32]. Ebben a tanulmányban a zsírsav-étrend-kiegészítés az élet első 5 évében következett be, amely egybeesik az immunrendszer kialakulásának kritikus idejével, ezért megállapításaink hipotézise az, hogy a közlekedéssel összefüggő légszennyezésnek kitett epigenetikai módosítás védett volt diétás beavatkozásban részesülő gyermekek epigenetikai változásai ellen.

Ennek a tanulmánynak az erősségei, hogy post-hoc elemzést végeztünk a halolaj-intervenció véletlenszerű elosztása alapján. A halolaj-intervenciónak való megfelelés jó volt a 18. hónapban, a 3. és az 5. évben végzett értékelések során, amelyeket plazma omega-3/omega-6 arányokkal igazoltak [15]. Nem végeztünk elemzéseket arányok alapján, mivel ezek pillanatfelvételt jelentenek a klinikai látogatás idején, és nem biztos, hogy jó jelzői a kiegészítés hosszú távú használatának. Az eredmények azt sugallják, hogy az élet első 5 évében módosítani lehet a szenzibilizációt, de mivel a beavatkozások születéstől 5 éves korig történtek, nem volt lehetséges megvizsgálni ezen hatások optimális időtartamát ebben az időszakban. Ismételt mérési elemzéseket végeztünk, ötvözve az expozíciót és az eredménymegfigyeléseket 5 éves kortól 8 éves korig, mivel nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a megfigyelt asszociációs minták között az 5 éves és a 8 éves korú kimenetek között - a különbség hiánya arra utal, hogy nem volt fontos változás a a kiegészítő védőhatása az aktív beavatkozás abbahagyását követő 3 éves időszakban.

Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a dízel részecskék adjuvánsként működnek, és fokozzák az új allergének iránti érzékenységet [33]. A WRD-t a lakóhelyén használtuk a TRAP-nak való kitettség indikátoraként. Nem rendelkezünk információkkal a lakóutcában található légszennyező anyagok koncentrációjáról vagy a forgalom számáról, de a WRD-intézkedés korábbi értékelése szerint ez ugyanolyan erősen előrejelzi az NO2-t (passzív mintavevőkkel mérve), mint egy korábbi tanulmány forgalmi volumene volt. 2006–7, Sydney-ben 38 megfigyelő hely bevonásával [17].

Kölcsönhatásokat találtunk a halolaj-kiegészítés és a HDM-szenzibilizáció között, valamint a hörgőtágító előtti, de nem utáni FEV1/FVC arány esetében (nem mozgókban, azaz csökkentve az expozíció téves osztályozásának elfogultságát), de nem a tünetekre. Az asztma tüneteinek (légszomj, köhögés és zihálás) tanulmányozásának egyik kérdése az, hogy különböző okokból fakadó állapotok heterogén tartománya okozhatja őket. Például legfeljebb hat különböző ziháló fenotípust javasoltak [34, 35]. Továbbá a tüneteket jelentősen befolyásolja a gyógyszerek alkalmazása. Ennélfogva nem különösebben meglepő, hogy az itt tesztelt tünetek egyik konkrét okát nehéz felismerni. A tünetekkel ellentétben az allergiás szenzibilizáció kevésbé heterogén kimenetelű, és a kezelés nem befolyásolja.

TRAP proxy mérésünket, a WRD-t minden lakóhelytől 50 m-en belül hoztuk létre és értékeltük a gyermekek 8 éves korában. Nem voltunk képesek retrospektív módon felépíteni az egész életen át tartó lakástörténetet, és ennek következtében nem tudtuk megvizsgálni a TRAP expozíció időzítésének a megfigyelt összefüggésekre gyakorolt hatását. A WRD intézkedést a lakóhelyre 5 éves korban alkalmaztuk (mivel a TRAP-expozíció várhatóan hasonló volt a 3 éves periódus alatt) és 8 éves korban, de ez némi téves besoroláshoz vezetett. Megjegyezzük, hogy a hatások nagyobbak voltak azokban az elemzésekben, amelyek az 5 és 8 év közötti nem mozgó személyekre korlátozódtak. Ez összhangban van az expozíció téves osztályozásának csökkenésének várható hatásával.

Következtetések

Ez a tanulmány olyan gyermekeken végzett, akiket születésüktől 5 éves korig randomizáltak halolaj-kiegészítésre vagy placebóra, és azt sugallták, hogy a korai gyermekkorban a halolaj-kiegészítés enyhítheti a TRAP magasabb expozíciójával járó allergiás túlérzékenység túlzott kockázatát. Ezt a fontos interakciót meg kell erősíteni független kohorszokban és randomizált vizsgálatokban, de az eredmények rávilágítanak a környezet-környezet interakciók tanulmányozásának fontosságára.