Hepatitis C terhesség alatt: egyedülálló lehetőség a Hepatitis C gondozásának javítására

Májbetegségek osztálya, Icahn Orvostudományi Kar, a Sínai-hegyen, New York, NY

Cím levelezési és újranyomtatási kérelmek:

Tatyana Kushner, M.D., M.S.C.E., a Sínai-hegyi Icahn Orvostudományi Kar, Májbetegségek Osztálya, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, New York, NY 10029

Norah Terrault, M.D., M.P.H., Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Májbetegség és májtranszplantáció, 513 Parnassus Avenue, S-357 szoba, San Francisco, CA 94117

Gasztroenterológiai osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, San Francisco, Kalifornia

Cím levelezési és újranyomtatási kérelmek:

Tatyana Kushner, M.D., M.S.C.E., a Sínai-hegyi Icahn Orvostudományi Kar, Májbetegségek Osztálya, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, New York, NY 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Májbetegség és májtranszplantáció, 513 Parnassus Avenue, S-357 szoba, San Francisco, CA 94117

Májbetegségek osztálya, Icahn Orvostudományi Kar, a Sínai-hegyen, New York, NY

Cím levelezési és újranyomtatási kérelmek:

Tatyana Kushner, M.D., M.S.C.E., a Sínai-hegyi Icahn Orvostudományi Kar, Májbetegségek Osztálya, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, New York, NY 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Májbetegség és májtranszplantáció, 513 Parnassus Avenue, S-357 szoba, San Francisco, CA 94117

Gasztroenterológiai osztály, Kaliforniai Egyetem, San Francisco, San Francisco, Kalifornia

Cím levelezési és újranyomtatási kérelmek:

Tatyana Kushner, M.D., M.S.C.E., a Sínai-hegyi Icahn Orvostudományi Kar, Májbetegségek Osztálya, One Gustave L. Levy Place, Box 1123, New York, NY 10029

Norah Terrault, MD, M.P.H., Kaliforniai Egyetem, San Francisco, Májbetegség és májtranszplantáció, 513 Parnassus Avenue, S-357 szoba, San Francisco, CA 94117

Absztrakt

A hepatitis C az opioid járvány következtében az utóbbi években egyre inkább a gyermekvállalási korú nőket érintette. Ebben az áttekintésben megvitatjuk a hepatitis C hatását a terhesség kimenetelére, a terhesség hatását a hepatitis C-re, valamint a hepatitis C terhesség alatti kezelésére gyakorolt ​​hatásokat.

terhesség

Rövidítések

A hepatitis C vírus epidemiológiája a fogamzóképes nők körében

A krónikus HCV-fertőzéssel becsült mintegy 3,5 millió ember közül csak 50% -uk tisztában van diagnózisával, 16% -át írták elő kezelésre, és csak 9% -uk érte el tartós virológiai választ (SVR). 4 A férfiak száma meghaladja a nőket az elterjedt HCV-esetek tekintetében, 5 de a kábítószert injektáló fiatalok között a reproduktív korú nők jelentős része szerepel. 2 Úgy tűnik, hogy a kábítószert injektáló nőknél nagyobb a HCV előfordulásának kockázata, valószínűleg a nagyobb kockázatú injekciós magatartás miatt, mint a férfiaknál. 6 A nőket gyakrabban injektálják mások, gyakrabban a nemi partnerek injekciózzák, és nagyobb valószínűséggel folytatnak nagy kockázatú szexuális magatartást kábítószerek miatt, mint férfi társaik.

A HCV természettörténete a nők körében

A nők HCV-betegségének progressziója az ösztrogének antifibrotikus hatásaihoz is kapcsolódhat, a terhesség jótékony hatással lehet a májfibrózis és a menopauza hosszú távú előrehaladására (fordítva, gyorsabb progresszióhoz vezet). Alternatív megoldásként az előrehaladott fibrózis csökkent előfordulása a nők és a férfiak körében a májbetegségek, például az alkoholfogyasztás kofaktorainak alacsonyabb gyakorisága miatt következhet be. 13-15

A HCV hatása az anya és a magzat kimenetelére

A terhesség alig vagy egyáltalán nem befolyásolja jelentősen az aktív HCV-fertőzés előrehaladását. Az anyai szérum aminotranszferáz szintje általában csökken a terhesség alatt, ami valószínűleg a terhesség kevésbé immunreaktív állapotát tükrözi. Ezek a változások összefüggésben lehetnek a terhesség alatt szintetizált immunszuppresszív citokinek hatásával. A HCV RNS kisebb mértékű növekedése fordulhat elő, különösen a második és a harmadik trimeszterben. A legtöbb terhes nő fibrózisa minimális, bár előrehaladott fibrózis is megfigyelhető. A hisztológiai változásokat értékelő tanulmányok a prepartum kontra szülés után ellentmondó információkat mutatnak be, de leginkább a jóindulatú hatást támogatják. Egy prospektív vizsgálatban 145 olyan brit Columbia-i nőt vizsgáltak, akik HCV-vel fertőzöttek voltak, és akiket terhesség alatt figyeltek meg. Úgy tűnt, hogy a fibrosis ‐ 4 (FIB ‐ 4) pontszám nő a terhesség alatt. 17 Azonban a FIB ‐ 4 pontszámok jelentősége a terhességben nem érvényesített. Az átmeneti elasztográfia szintén nem engedélyezett terhesség alatt az Egyesült Államokban; ezért a terhesség alatt HCV-ben szenvedő betegek soros fibrózisának felmérése nem áll rendelkezésre.

A legújabb tanulmányok szerint az anyai HCV-fertőzés a terhesség intrahepatikus kolesztázisának (ICP) kockázati tényezője. Három vizsgálat metaanalízisében a HCV-vel fertőzött terhes nők ICP-esélyeinek összesített aránya a nem terhes nőkhöz képest 20,40 volt (95% CI, 9,39-44,33), bár szignifikáns heterogenitás volt jelen ezekben a vizsgálatokban. 21 Bár ennek az asszociációnak a mechanizmusa nem teljesen világos, a szerzők számos lehetséges magyarázatot javasoltak, ideértve az adenozin-trifoszfát-kötő kazetta transzporter multidrug rezisztencia fehérje 2 (MRP2) HCV általi lefelé történő szabályozását, amely kudarcot okozna a mérgező anyagok és az epe szállításának későbbi hibája; ezt az MRP2-re gyakorolt ​​hatást tovább fokozza a terhesség alatti magas ösztrogén- és progeszteronszint. Ezenkívül a HCV virémia közvetlen citopátiás hatásokat okozhat az epeúti hámsejtekben, olyan környezetet teremtve, amely megkönnyíti az ICP előfordulását egy korábbi terhességi korban. Tekintettel az ICP-vel való fokozott kapcsolatra, a terhesség alatt HCV-s nőknek tanácsot kell adni és oktatni kell az ICP terhesség alatti kialakulásának kockázatáról.

A HCV perinatális átvitele

Számos tanulmány értékelte a HCV perinatális átvitelének sebességét. Egy 109 metódusból álló nagy metaanalízis során az összesített becsült átvitel aránya 5,8% volt (95% CI, 4,2% –7,8%). 22 Az anyák koinfekciója a HIV-vel volt a legfontosabb kockázat előrejelző, a perinatális átvitel becsült aránya 10,8% volt (95% CI, 7,6% –15,2%). Csak a virémiás anyák vannak kitéve a fertőzés kockázatának; az anti-HCV-ben szenvedők, akik spontán eltávolították a HCV RNS-t, vagy sikeresen kezelték őket, nincsenek kitéve a fertőzés kockázatának. Az anyai magasabb HCV vírusterhelés növelheti a HCV átvitelének kockázatát, 23 bár nem határoztak meg küszöböt. Ezenkívül az anyai injekciós drogok használatát javasolták a HCV perinatális átvitelének független rizikófaktoraként. 24 Az egyik lehetséges magyarázat az injektált kábítószer-használatra, mint a perinatális átvitel független rizikófaktorára, hogy az injekciós drogok használata összefüggésbe hozható a terhesség alatti akut hepatitis valószínűségével (magasabb titer virémiával és az antitestek hiányával a fertőzés elején), ami fokozottabb az átvitel kockázata. 25

Kiértékelték a HCV anya-gyermek terhesség alatt történő átvitelének időzítését is. Egy 54 HCV-vel fertőzött és a születéstől számított 3 napon belül tesztelt gyermeken végzett vizsgálatban 26 17 (31%) pozitív volt az élet első 3 napjában, ezért szerzett fertőzést a méhben. Ugyanakkor 37 (68%) negatív volt az élet első 3 napjában, és 27 pozitív volt, ha a 3. hónapban ismét tesztelték, ami arra utal, hogy késői intrauterin vagy intrapartum transzmisszió történt. Hasonlóképpen, a Toszkána Hepatitis C vírusfertőzés vizsgálati csoportjának gyermekeknél végzett vizsgálatában a HCV-vel született gyermekek 5% -ának körülbelül a fele születésekor HCV RNS-pozitív volt, ami intrauterin átvitelre utal (és nem feltétlenül intrapartum transzmisszióra). A vírus szülés utáni átvitele szoptatással ritka. 28 Úgy tűnik tehát, hogy az átvitel többsége a késői méhen belüli vagy a peripartum periódusban fordul elő. Az átadás pontos mechanizmusainak és időzítésének meghatározásához azonban további vizsgálatokra van szükség.

Az újszülöttnek a HCV perinatális átvitelének csökkentésére irányuló beavatkozások korlátozottak (1. táblázat). Bár a tanulmányok azt mutatják, hogy az anya-gyermek átvitelének többsége a szülés idején vagy annak környékén történik, a császármetszés egyértelmű előnyét nem sikerült megállapítani. 29 Ezenkívül a szoptatás elkerülése nem jár az anya-gyermek átvitelének csökkent kockázatával. Két tanulmány bizonyította a membránrepedések elhúzódó időtartamával való potenciális összefüggést, 30, 31 vezető szakértő javasolta a császármetszést, ha a membránrepedés elhúzódó vagy invazív monitorozás szükséges. Az Anyai-Magzati Orvostudományi Társaság (SMFM) ezen adatok tükrözése érdekében iránymutatásokat dolgozott ki a HCV-ben szenvedő betegek terhességének kezelésére vonatkozóan (1. táblázat). 32

Terhességi szempontok Tanulmányok; A nők száma A nők száma A bizonyítékok erőssége A megállapítások összefoglalása SMFM ajánlás
Választható C-szakasz versus hüvelyi szülés 4 kohorszvizsgálat 30, 54-56 2,080 Alacsony Nincs különbség, de az ellentétes irányú tendenciák a legjobb minőségű tanulmányokban Ne ajánlja a C-szakaszt kizárólag a HCV jelzésére
Minden C-szakasz versus hüvelyi szállítás 11 kohorsz vizsgálat 24, 27, 31, 57-64 2,308 Mérsékelt Nincs egyesület
Amniocentesis és CVS 3 kohorsz vizsgálat: 30, 54, 56 928 Elégtelen Következetlen, de egy jó minőségű vizsgálat (OR, 6,7; 95% CI, 1,1-3,0) Tanácsot adjon a betegeknek az amniocentesis és a CVS lehetséges kockázataival kapcsolatban
Hosszan tartó ROM 2 kohorszvizsgálat 30, 31 245 Alacsony Igen> 6 órával (VAGY, 9,3; 95% CI, 1,5–1,8) Aktív munkaerő-gazdálkodás, ha a ROM meghosszabbodik a szállítás gyorsítása érdekében
Szoptatás 15 kohortos vizsgálat, 24., 27., 30., 31., 54., 55., 59., 62–69 2,971 Mérsékelt Nincs összefüggés a szoptatás és az átvitel kockázata között Ne szüntesse meg a szoptatást a pozitív HCV státus alapján
  • a Cottrell és mtsai. 29.
  • Rövidítések: C-szakasz, császármetszés; CVS, chorionus villus mintavétel; ROM, membránszakadás.

Az anti-HCV antitestek az újszülött vérében a fertőzött anyák passzív méhlepény-átvitelének eredményeként vannak jelen, és az élet első 12-15 hónapjában fennmaradhatnak. 33 Az antitest státusz által meghatározott perinatális transzmisszió tehát megköveteli az anti-HCV antitestek fennmaradását 18 hónapos kor felett. Alternatív megoldásként korai diagnózis felállítható HCV RNS teszt alkalmazásával, HCV RNS jelenlétével egy 2 hónaposnál idősebb csecsemőben, és két különböző mintavételi alkalom esetén megerősítve, amely összhangban áll a csecsemő krónikus HCV fertőzésével. 34

HCV fertőzés gyermekeknél

A perinatális átvitel az elsődleges átviteli út a gyermekek körében, és a gyermekek HCV-eseteinek 60–90% -áért felelős. Az Egyesült Államokban becslések szerint 23–46 000 gyermek él krónikus HCV-vel. 35 Egy nemrégiben készült tanulmány azonban azt állapította meg, hogy 1026 HCV-nek kitett csecsemő közül csak 96-at (9%) vizsgáltak meg a HCV után a szülés után. Hasonlóképpen, a pittsburghi egyetemen végzett tanulmányban a gyermekgyógyászati ​​klinikán látott HCV-s anyák 323 gyermekének csak 96-ból (30%) valaha is teszteltek HCV-t, 36 és 879 opioidban szenvedő nő leendő kohorszában. egy speciális szülészeti klinikán észlelt használati rendellenesség, csak 180-nak (45%) volt megfelelő diagnosztikai nyomon követése. 37 Így a terhesség alatt vagy azt megelőzően ismert HCV-s nők körében sok gyermek gyakran teszteletlen maradt, és valószínűleg diagnosztizálhatatlan HCV-fertőzést szenvedett.

Megkezdődhet a HCV fertőzés gyermekekre gyakorolt ​​hatása a méhben. Egy tanulmány értékelte a HCV-nek kitett újszülötteket, és megállapította, hogy a szabályozó T-sejtek szintje alacsonyabb, a differenciálódási klaszterek (CD) 4+ és CD8 + T-sejtek aktiválódásának aránya alacsonyabb, valamint alacsonyabb a proinflammatorikus markerek plazmaszintje, mint a kontrollokban. az immunaktiváció elnyomása HCV-nek kitett újszülöttekben. 38 Egy másik tanulmány szerint a HCV már az első trimeszterben is átterjedhet az újszülöttre, különösen a HIV-vel együtt fertőzött nőknél, ami potenciálisan hatással lehet a korai szervfejlődésre. A korai átvitel potenciálisan hosszú távú toleranciához vezethet a HCV antigének iránt és a kórokozó-specifikus immunképesség elvesztéséhez vezethet, bár ennek alátámasztására korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre.

A terhesség egyedülálló lehetőség a nők bevonására a HCV ellátásba

A terhesség az orvosi ellátásban való részvétel és a HCV-fertőzés azonosításának egyedülálló lehetőségét jelenti. Ezenkívül a Medicaid kiterjesztésével a terhes nőkre és a perinatális gondozásra 47, ez lehetőséget jelenthet a kiszolgáltatott helyzetű népesség bevonására, beleértve a kábítószert injektáló nőket is. Felismerve az Egyesült Államokban az eliminációs erőfeszítéseket sújtó diagnózisbeli hiányosságokat, üdvözlendő az új AASLD ‐ IDSA ajánlás, amely szerint minden nőt terhesség alatt szűrnek fel HCV-ben. 3

Továbbá, mivel a terhesség és a perinatális időszak lehet az egyetlen alkalom, amikor a nők egészségbiztosítással rendelkeznek, ez lehet a tökéletes lehetőség a virémia megerősítésére, a betegség stádiumának értékelésére és a jövőbeli kezelés megbeszélésére. A magas kockázatú betegpopulációkban, mint például az injekciós droghasználók, a kezelés, mint megelőzési stratégia, valamint a HCV gyógyítása potenciálisan csökkentené a további továbbadást másoknak, és kiküszöbölné a HCV terjedésének kockázatát a jövőbeli terhességekben. Valójában ez az egyedülálló lehetőség arra, hogy a nőket bevonják a HCV ellátásba, felvetette a terhesség alatti HCV kezelés fontosságát. 3

HCV kezelés terhesség alatt

A kezelés optimális időzítését a terhességgel és a perinatális átvitel megelőzésével kapcsolatban még meg kell határozni. Tekintettel a terhesség alatti DAA-k jelenlegi biztonsági adatainak hiányára, az AASLD ‐ IDSA iránymutatásai javasolják a HCV kezelését terhesség előtt, vagy késleltetve a terhesség után. A fogamzóképes korú nőket a kezelés során prioritásként kell kezelni, hogy megakadályozzuk a jövőbeni esetleges fertőzéseket gyermekeiknél. A terhesség alatt azonban a kezelés potenciális előnyökkel járhat. Az időben végrehajtott vírusellenes terápia képes lehet csökkenteni a perinatális transzmissziót, hasonlóan ahhoz, amit a krónikus hepatitis B-ben szenvedő magas virémiás anyák harmadik trimeszteres kezelésével érnek el. lefedettséget és hozzáférést kaphat a DAA gyógyszerekhez. Végül, a teherbe eső fiatal nők többségének nincs előrehaladott fibrózisa, ezért jogosultak lennének egy 8 hetes DAA-kezelésre a terhesség harmadik trimeszterében, amikor a magzatra gyakorolt ​​esetleges káros hatás minimálisra csökken. Másrészt a DAA-k biztonságosságát terhesség alatt még nem állapították meg, és a terhesség alatti kezelést nem lehet ajánlani, amíg nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonsági adatok.

Záró megjegyzések és jövőbeli irányok

A HCV prevalenciája a terhes nők körében növekszik az Egyesült Államokban, és az AASLD ‐ IDSA irányelvek legújabb ajánlásai szerint minden terhes nőt át kell szűrni a HCV szempontjából, a kockázati profiltól függetlenül. Másrészt az SMFM továbbra is támogatja a HCV kockázat alapú szűrését. 32 Erőfeszítéseket kell tenni ezen ajánlások egységesítésére a szakértői társaságok között, hogy egyértelmű ajánlást nyújtsanak azoknak a szülészeti szolgáltatóknak, akik át fogják szűrni a terhes nőket. Ha az SMFM jóváhagyja az univerzális HCV-szűrési ajánlást, akkor a terhesség alatt magasabb a HCV-s nők száma.

A terhesség alatti HCV-kezelés elgondolása megköveteli az anya és a magzat kockázatainak és előnyeinek átgondolt vizsgálatát. Sürgősen további biztonsági adatokra van szükség a DAA terhességi használatáról, és remélhetőleg a közeljövőben rendelkezésre állnak, amint a terhesség alatti DAA-k klinikai vizsgálatainak eredményeit megkapják. Időközben minden nő, aki terhesség alatt DAA-nak van kitéve, különösen a HIV-vel együtt fertőzött betegeknél, potenciálisan bekerülhet az antiretrovirális terhességi nyilvántartásba, amely prospektíven követi a HIV és HBV gyógyszerek terhesség alatti expozícióját. 53 Ha a biztonságossági adatok rendelkezésre állnak, a terhesség alatti kezelés, különös tekintettel a magas kockázatú egyénekre, eseti alapon értékelhető.

Azt, hogy a terhesség alatti kezelés befolyásolja-e a perinatális transzmissziót, még meg kell határozni. Ezért minden erőfeszítést meg kell tenni a fogamzóképes korú nők terhesség előtti kezelésére. Előkészítési tanácsadást kell végezni, és lehetőség szerint a terhesség késleltetését ajánlani a DAA-kezelés befejezéséig. A DAA-k hatékonysága várhatóan nem csökken a terhesség alatt, de ez is nyitott kérdés. A DAA-k jelenlegi kísérletei 3 évesnél fiatalabb gyermekek számára, ha sikeresek lesznek, potenciálisan csökkenthetik a perinatális átvitel aggodalmát, lehetővé téve a fertőzött gyermekek korai kezelését. Tekintettel az Egyesült Államokban a HCV-fertőzés változó epidemiológiájára és a vírus felszámolásának céljára, több HCV-s nő azonosítása a terhesség előtt és alatt, valamint azok a gyermekek, akik perinatalis átvitel útján szereznek HCV-t, lehetőséget nyújt a HCV kezelésére egy terjeszkedő betegnél népesség. Ennek során ez ideális környezet lesz a HCV ellátás lépcsőjének befolyásolására és a HCV megszüntetésének elősegítésére.

Potenciális összeférhetetlenség

Dr. Terrault támogatást kapott Gileadtól, Bristol-Myers Squibb-től, AbbVie-től és Merck-től. Dr. Kushner tanácsot ad Gileadnak.