A hipoglikémia és a metformin kombinációja károsítja a tumor metabolikus plaszticitását és növekedését

A metformin és az éhezés által kiváltott hipoglikémia szinergikusan csökkenti a tumor növekedését

A PP2A-GSK3β-MCL-1 tengely közvetíti a kombináció szinergetikus citotoxicitását

A CIP2A egyidejű gátlása és a B56δ upreguláció diktálja a kombináció specifitását

Összegzés

A tumorsejtek a glikolízis és az oxidatív foszforiláció (OXPHOS) váltakozásával alkalmazkodhatnak az anyagcsere kihívásaihoz. Ennek a metabolikus plaszticitásnak a megcélzása érdekében kombináltuk az intermittáló éhgyomrot, egy klinikailag megvalósítható megközelítést a glükóz elérhetőségének csökkentésére az OXPHOS inhibitor metforminnal. A 24 órás etetési/éhezési ciklusoknak kitett egereknél a metformin csak akkor károsította a tumor növekedését, ha éhgyomri indukálta hipoglikémia alatt alkalmazták. A metformin/hipoglikémia kombináció szinergikus anti-neoplasztikus hatásait a glikogén szintáz kináz 3β (GSK3β) aktiváció közvetítette a PP2A után, ami a pro-túlélési MCL-1 fehérje csökkenéséhez és a sejthalálhoz vezetett. Mechanikailag a PP2A-GSK3β tengely specifikus aktiválása a CIP2A, a PP2A szuppresszor és a PP2A B56δ szabályozó alegység alacsony glükózszinttel történő szabályozásának metforminnal kiváltott gátlásának összege volt, ami egy aktív PP2A-B56δ komplexhez vezetett, nagy affinitással az iránt. GSK3β.

Grafikai absztrakt

kombinációja
  1. Letöltés: Nagy felbontású kép letöltése (188 KB)
  2. Letöltés: Teljes méretű kép letöltése

Előző kiadott cikk Következő kiadott cikk