A metformin hatása az antipszichotikumok által kiváltott metabolikus diszfunkcióra: A bél-agy tengelyének potenciális szerepe

Chao Luo

1 Klinikai Farmakológiai Osztály, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

2 Hunan Key Farmakogenetikai Laboratórium, Klinikai Farmakológiai Intézet, Közép-Dél Egyetem, Changsha, Kína,

3 Élettudományi Kar, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

Xu Wang

1 Klinikai Farmakológiai Osztály, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

2 Hunan Key Farmakogenetikai Laboratórium, Klinikai Farmakológiai Intézet, Közép-Dél Egyetem, Changsha, Kína,

Hanxue Huang

1 Klinikai Farmakológiai Osztály, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

2 Hunan Key Farmakogenetikai Laboratórium, Klinikai Farmakológiai Intézet, Közép-Dél Egyetem, Changsha, Kína,

Xiaoyuan Mao

1 Klinikai Farmakológiai Osztály, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

2 Hunan Key Farmakogenetikai Laboratórium, Klinikai Farmakológiai Intézet, Közép-Dél Egyetem, Changsha, Kína,

Honghao Zhou

1 Klinikai Farmakológiai Osztály, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

2 Hunan Key Farmakogenetikai Laboratórium, Klinikai Farmakológiai Intézet, Közép-Dél Egyetem, Changsha, Kína,

4 Országos Gerincbetegségek Klinikai Kutatóközpontja, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

Zhaoqian Liu

1 Klinikai Farmakológiai Osztály, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

2 Hunan Key Farmakogenetikai Laboratórium, Klinikai Farmakológiai Intézet, Közép-Dél Egyetem, Changsha, Kína,

4 Országos Gerincbetegségek Klinikai Kutatóközpontja, Xiangya Kórház, Közép-Déli Egyetem, Changsha, Kína,

Absztrakt

Bevezetés

Az agy dopaminreceptorainak antagonizmusáról ismert antipszichotikumokat az 1950-es évek eleje óta széles körben írták fel skizofréniában és más mentális rendellenességekben szenvedő betegek számára (Owen és mtsai, 2016). A második generációs antipszichotikumok (SGA-k) fokozatos terápiás hatásuk és az extrapiramidális tünetek alacsonyabb valószínűsége miatt fokozatosan helyettesítik az első generációs antipszichotikumokat első vonalbeli gyógyszerként. Azonban az SGA-ban részesülő betegeket metabolikus rendellenességek fenyegetik, amelyek súlyos betegségeket (pl. 2-es típusú cukorbetegséget (T2D), szív- és érrendszeri rendellenességeket és elhízást) indukálhatnak, csökkenthetik a betegek megfelelését és növelhetik az egészségügyi költségeket (Lochmann van Bennekom et al., 2013; Werner és Covenas, 2014). A klinikai gyakorlatban a metformint hatékony gyógyszerészeti adjuvánsként alkalmazták az antipszichotikumok által kiváltott metabolikus diszfunkció (AIMD) enyhítésére (Wu és mtsai, 2007; Samara és mtsai, 2016; Stroup és Gray, 2018).

A bél-agy tengelye és anyagcseréje

Antipszichotikumok által kiváltott metabolikus diszfunkció és metformin

Bizonyítékok a klinikai vizsgálatokban

A metformin-kezelést az AIMD enyhítésének biztonságos és hatékony módjának tekintették. A metforminról, mint az AIMD enyhítésére szolgáló beavatkozásról az első jelentést 19 olyan gyermekgyógyászati betegnél készítették, akik antipszichotikumokat kaptak, jelentős súlyvesztést és a testtömeg-index (BMI) csökkenését figyelték meg az együttes alkalmazás után (Morrison et al., 2002). Ezt követően két randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) megerősítette a metformin terápiás hatását AIMD-re mind serdülő, mind felnőtt betegeknél. Ezen tanulmányok egyike kimutatta, hogy a metformin megakadályozhatja az olanzapin által kiváltott súlygyarapodást és inzulinrezisztenciát súlyos skizofrénia vagy skizoaffektív felnőttek esetében (Baptista et al., 2006). A másik RCT-t olyan gyermekeknél és serdülőknél végezték, akiknél a testtömeg több mint 10% -kal nőtt legalább egyéves SGA-kezelés után. A metformin-kezelést jól tolerálták és javult a súlykontroll, az inzulinrezisztencia és a kóros glükóz-anyagcsere 16 hetes gyógyszerkombináció után (Klein et al., 2006). Hasonló eredményeket jelentettek az első epizódos vagy a gyógyszerrel még nem kezelt skizofrén betegek vizsgálatában. A metformin-beavatkozás gyengítheti az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodást, diszlipidémiát, amenorrhoát és inzulinrezisztenciát (Wu et al., 2008a, b, 2012, 2016).

Bizonyítékok a preklinikai vizsgálatokban

Az emberhez hasonlóan az antipszichotikumokat kapó rágcsálók metabolikus diszfunkciót mutattak, míg a metformin általában képes javítani az AIMD-t. Metforminnal javított olanzapin és risperidon által kiváltott súlygyarapodás, fehér zsír felhalmozódás, inzulinrezisztencia, hiperglikémia és hiperlipidémia együttadása (Adeneye et al., 2011; Boyda et al., 2012; Hu et al., 2014). Érdekes módon a metformin (150 mg/kg) terápiás dózisai csökkentették a máj inzulinrezisztenciáját hím patkányokban az akut olanzapin kezelést követően, míg a metformin terápiás dózisainál (400 mg/kg) nagyobbak voltak a bél mikrobiota melléktermékének laktátszintje anyagcsere (Remington et al., 2015).

Antipszichotikumok és a bél-agy tengely

Bizonyítékok a preklinikai vizsgálatokban

Bizonyítékok a klinikai vizsgálatokban

Metformin és a bél-agy tengely

Bizonyítékok a preklinikai vizsgálatokban

Cabreiro és mtsai. (2013) először kimutatta, hogy a metformin megnövelte az Escherichia coli-val együtt kezelt Caenorhabditis elegans élettartamát a mikrobiális anyagcsere megváltoztatásával, ami arra utal, hogy a metformin képes befolyásolni az emlők bélmikrobiomját. Valójában kumulatív bizonyítékok tárták fel, hogy a metformin terápiás hatást fejt ki a bél mikrobiális anyagcseréjében és a mikrobiota összetételében bekövetkező jelentős változások kiváltásával (Lee és Ko, 2014; Zhang és mtsai, 2015; Lee és mtsai, 2018). Egészséges egerekben a metformin növelte a Verrucomicrobia és Bacteroidetes mennyiségét, és csökkentette a Firmicutes és Proteobacteriumok számát (Ma és mtsai, 2018). Az Akkermansia és a Lactobacillus nemzetségek szignifikánsan gazdagodtak a metformint egyidejűleg beadott, HFD-vel táplált egerekben a kontrollcsoport szintjéhez képest (Shin és mtsai, 2014; Lee és mtsai, 2018). Mindkét nemzetség a testtömeg, az inzulin-, a glükóz- és a lipidprofilok jelentős javulását eredményezte, amelyet később megerősítettek a metforminnal kezelt HFD-vel táplált rágcsálók bélmikrobiota transzferjének modelljében a befogadó társaikban (Shin és mtsai, 2014; Zhou et al., 2016; Bauer et al., 2018; Lee et al., 2018).

Bizonyítékok a klinikai vizsgálatokban

A metformin befolyásolja a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengelyt, hogy befolyásolja a hormon szekrécióját és az anyagcsere paramétereit. PCOS-ban szenvedő nőknél a metformin javította a glükóz homeosztázist, csökkent szérum luteinizáló hormon és tirotropin szint kíséretében, ami azt jelezte, hogy a metformin kezelés hatással lehet az agyalapi mirigy aktivitására (Billa et al., 2009; Krysiak és Okopien, 2015). Egy másik klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a T2D- vagy antipszichotikus indukálta hiperprolaktinémia szignifikánsan elnyomott a metformint kapó nőknél (Krysiak et al., 2016, 2018). Ezenkívül egy farmakogenetikai vizsgálat kimutatta, hogy a NEGR1 (az idegsejt-növekedést szabályozó 1 fehérjét kódoló gén) rs2815752 polimorfizmusa összefüggésben állt a metforminnal kezelt cukorbetegek hosszú távú fogyásával (Delahanty et al., 2012).

Következtetés

A második generációs antipszichotikumok (SGA) és a metformin fő klinikai jellemzői, valamint fő mechanizmusaik a bél-agy tengelyen keresztül. Noha a metformin enyhíti az antipszichotikumok által kiváltott metabolikus diszfunkciót (AIMD), a bél-agy tengelyen keresztüli mechanizmusokat még mindig vizsgálni kellett. AMPKa, adenozin-monofoszfát-aktivált protein-kináz-a; SCFA-k, rövid láncú zsírsavak.

Szerző közreműködései

CL, XW és HH irodalomkutatást végzett. XM, HZ és ZL koncepcionális tanácsokat adott és kritikusan átdolgozta a kéziratot. CL megtervezte és megírta a kéziratot. Minden szerző hozzájárult a konceptualizáláshoz, és jóváhagyta a kézirat végleges változatát.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást bármilyen kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolat hiányában végezték, amely potenciális összeférhetetlenségként értelmezhető.

Szójegyzék

Rövidítések

AgRP	Agoutival kapcsolatos peptid
AIMD	Antipszichotikumok által kiváltott metabolikus diszfunkció
BMI	Testtömeg-index
CNS	Központi idegrendszer
GIT	Emésztőrendszer
GWAS	Genom-szintű asszociációs vizsgálat
HFD	Nagy zsírtartalmú étrend
NPY	Y neuropeptid
PCOS	Policisztás petefészek szindróma
POMC	Proopiomelanocortin
RCT	Véletlenszerű kontrollált vizsgálat
SCFA	Rövid láncú zsírsav
SGA	Második generációs antipszichotikum
STAT3	Jelátalakító és a transzkripció aktivátora 3
T2D	2-es típusú diabétesz.

Lábjegyzetek

Finanszírozás. Ezt a munkát támogatta Kína Nemzeti Kulcsfontosságú Kutatási és Fejlesztési Programja (2016YFC1306900), a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81573508), az Innovatív Platform Nyílt Alapítványa a főiskolákon és a kínai Hunan tartományi egyetem ([2015] 54), valamint A Pekingi Egyetem Névtelen Központi Dél-Egyetem Xiangya Kórházának Klinikai Kutatási Alapja (xywm2015I16).