A húgysav és az osteoarthritis kapcsolatának feltárása

Cheryl Ann Ma

1 Duke-NUS Medical School, Szingapúr, Szingapúr

Ying Ying Leung

1 Duke-NUS Medical School, Szingapúr, Szingapúr

2 Reumatológiai és Immunológiai Osztály, Szingapúr Általános Kórház, Szingapúr, Szingapúr

Absztrakt

Mind a köszvény, mind az osteoarthritis (OA) az ízületi gyulladás gyakori formája, amely az elhízás növekvő gyakorisága mellett óriási terhet ró az öregedő népességre. A klinikusok régóta megfigyelték a kapcsolatot a két körülmény között. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk az epidemiológiai és immunológiai vizsgálatokból származó bizonyítékokat, amelyek leírják a két állapot lehetséges kapcsolatát. A mononátrium-húgysav kristályok által kiváltott gyulladásról szóló közelmúltbeli új megértés betekintést engedett a valószínű közös patogenezis útvonalakba mindkét állapotban. Leírjuk a lehetséges terápiás következményeket, különös tekintettel a hagyományos köszvényes gyógyszerek újrafelhasználásának lehetőségére az OA-ban történő alkalmazásra.

Bevezetés

Mód

Irodalomkutatást végeztünk a PubMed adatbázisból a releváns tanulmányokhoz, melyeket a MeSH „húgysav” VAGY „hiperurikémia” VAGY „köszvény” ÉS „osteoarthritis” keresőszavakkal publikáltunk 2017. október 25-ig. A keresés csak angol nyelven írt cikkekre korlátozódott. Olyan cikkeket is mellékeltek, amelyek információkat szolgáltattak a hyperuricemia vagy a köszvény és az OA közötti kapcsolatról. Kizártuk az esetjelentéseket vagy a kis esetsorokat. Ezenkívül átkutattuk és átnéztük a vonatkozó cikkek referenciáit. Összesen 501, angol nyelven megjelent cikket azonosítottak a PubMed kereséséből, és 464 cikket úgy vélt, hogy nem tartoznak a felülvizsgálat hatálya alá, és 10 esetjelentést kizártak. Összesen 27 releváns cikket a keresésből, 39 cikket a kézi keresés releváns hivatkozásaiból és más forrásokból a teljes szöveges áttekintés céljából. A végső áttekintés 66 cikket tartalmazott 48 eredeti cikkel és 18 áttekintéssel (ábra (1. ábra). 1). Az előzetes keresés ellenére ez az áttekintés inkább narratív jellegű, mint szisztematikus, és ezért a szerzők aktuális megértését képviseli a témában.

Folyamatábra a cikkválasztásról.

Eredmények

Az egyesületek bizonyítékai az epidemiológiai vizsgálatokból

Asztal 1

A hyperuricemia vagy a köszvény epidemiológiai bizonyítékainak összefoglalása OA-val.

1. MTP ízület: korrigált VAGY 2,06; 95% CI 1,28–3,30

Középtalp: beállítva VAGY 2,85; 95% CI 1,34–6,03

Térd: igazítva VAGY 3,07; 95% CI 1,05–8,96

DIP ízületek: beállítva VAGY 12,67; 95% CI 1,46–109,9

Csomóponti OA (korrigált VAGY 1,46; 95% CI 0,61–3,50)

OA láb (korrigált VAGY 2,16; 95% CI 0,66–7,06)

Térd OA (korrigált VAGY 0,57; 95% CI 0,20–1,65)

USA, Amerikai Egyesült Államok; Egyesült Királyság, Egyesült Királyság; UA, húgysavszint; VAGY, esélyhányados; HR, veszélyességi arány; 95% CI, 95% konfidencia intervallum; ACR, Amerikai Reumatológiai Főiskola; OA, osteoarthritis; TKR, teljes térdprotézis; BMI, testtömeg-index; OST, oszteofiták; JSN, az ízületi tér szűkülete; AUC, a vevő működési jelleggörbéje alatti terület; IP, interphalangealis; PIP, proximális interphalangealis; DIP, distalis interphalangealis; MTP, metatarsophalangealis.

Molekuláris bizonyítékok a köszvény és az OA közötti lehetséges kóros kapcsolatra

A köszvény elősegítheti a porc lebomlását az MSU kristályainak közvetlen hatása miatt. Az MSU kristályokról kimutatták, hogy dózisfüggő módon gátolják az emberi kondrocita életképességét és működését in vitro (27). Hasonló jelenségeket figyeltek meg MSU kristályokkal tenyésztett ex vivo porc explantánsokban, amelyek az aggrekanáz (ADAMTS4 és ADAMTS5) lebomlási enzimek expressziójának gyors növekedéséhez és az aggrecan, versican és 2α1 típusú kollagén mátrixfehérjék képződésének csökkenéséhez vezettek ( 27.) 4005 donor boka 7855 cadavericus talar felületének vizsgálatából az MSU és a kalcium-pirofoszfát-dihidrát (CPPD) kristályok lerakódásai olyan területeken helyezkedtek el, amelyek biomechanikailag stressznek vagy ízületi instabilitásnak voltak kitéve. A kristálylerakódások szorosan összefüggenek a porc lebomlásával, valamint a porc lebomlásának és helyreállításának immunohisztológiai változásaival (28). A kristálylerakódású talus kisebbsége (8%) azonban nem mutatott bizonyítékot a porc degenerációjára; és ezért a porc károsodása nem lehet előfeltétele a kristályok lerakódásának.

Az összes olyan in vitro vizsgálatból, amely az MSU kristályokat gyulladásos aktivátorként azonosítja, lipopoliszacharid (LPS) vagy forbol-mirisztát-acetát alapozásra volt szükség, mielőtt a gyulladást MSU kristályokkal aktiválták volna (33–35). Alapozás nélkül a megtisztított MSU-kristályok önmagukban nem képesek kiváltani az IL-1β-t (33, 34), és ritkán, ha valaha is bekövetkezik az indukció (35). Érdekes, hogy egy in vitro vizsgálatban Joosten és mtsai. kimutatta, hogy a hosszú láncú szabad zsírsavak (FFA) C18: 0 képesek-e a veleszületett immunrendszert feltölteni toll-szerű receptoron (TLR) -2 keresztül, ami a kaszpáz-1 aktiválódását és az IL-1β felszabadulását eredményezte a perifériás vér leukocitáiból amikor MSU kristályoknak vannak kitéve (34). Ez arra utal, hogy a szisztémás tényezők, mint például az FFA, fontosak lehetnek az MSU kristályokkal való kölcsönhatásban a veleszületett immunrendszer kiváltásához, ezáltal hozzájárulva az OA patogeneziséhez.

A lipopoliszacharid, a mikrobiom egyik legfontosabb gyulladáscsökkentő terméke lehet ilyen tényező. A veleszületett immunrendszer LPS általi alapozásával együtt a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris minták, például lebomlott porcfragmensek vagy MSU kristályok kiválthatják a TLR-4-et, ami fagocitózishoz, gyulladásos aktivációhoz, majd ezt követő gyulladáshoz és ízületi károsodáshoz vezethet (36). Egy étrend által kiváltott elhízott patkány (DIO) modellben, amelynek nagyobb a testzsírja és nagyobb a porcromlása a chow-val etetett állatokhoz képest, Collins et al. kimutatta, hogy ezeknek a DIO patkányoknak más a bél mikrobiota összetétele és aktivitása, magasabb a plazma LPS-je és a gyulladásos profilja egyértelmű volt az ízületi folyadékban és a szérumban (37). Ez arra utal, hogy a diéta, az elhízás és a mikrobiom miatti szisztémás hatás befolyásolhatja az OA patogenezisét. Emberben, az Osteoarthritis Progression Prediction vizsgálatának ugyanazt a kohort felhasználva, Huang et al. kimutatta, hogy mind a szérum, mind a szinoviális folyadék, az LPS és az LPS kötő fehérje összefüggésben volt a térdízület kapszulájában és a szinoviiumban található aktivált makrofágok rengetegségével, valamint a radiográfiás OA súlyosságával. Az ízületi folyadék LPS pozitívan társult a térd OA tüneteivel is (38).

A húgysav hajlamosító tényező lehet, amely kiváltja a veleszületett immunrendszert. Crisan és mtsai. előkezelt perifériás vér leukociták oldható húgysavval és anélkül 24 órán át, majd ezeket a sejteket 24 órán át TLR-2 vagy -4 ligandummal stimulálták MSU kristályok jelenlétében és hiányában (39). Kimutatták, hogy a húgysav előkezelése fokozza az IL-1β, az IL-6 szintet és csökkenti a perifériás vér leukocitáinak IL-1 receptor antagonista termelését MSU kristályoknak való kitettség után (39). Ez a tanulmány kiemelte, hogy a krónikus hiperurikémia befolyásolhatja a gyulladásos reakciókat azáltal, hogy megkönnyíti az IL-1β termelést a perifériás vér leukocitáiban.

Az MSU kristályok által kiváltott gyulladás aktiválásának szükségességét egy nemrégiben végzett in vitro tanulmány megerősítette, amelyben értékelték a makrofágok/monociták IL-1β termelésének és IL-1β mRNS expressziójának hatását az MSU kristályoknak való kitettségre (40). Az emberi makrofágok/monociták MSU kristályoknak való kitettsége önmagában nem indukálta az IL-1β felszabadulását, de a gyulladásos ízületi gyulladásban szenvedő betegek szinoviális folyadékának (felülúszó és sejtektől mentes) jelenlétére volt szükség (40 A frakcionálási elemzés során bebizonyosodott, hogy az MSU kristály ko stimulusa a fehérje frakcióban volt, de nem a szinoviális folyadék lipid frakciójában (40). A szinoviális folyadékból származó fehérje azonban ebben a vizsgálatban inkább ko-stimuláló tényezőként működött, mint „primer”, mivel a makrofágok/monociták szinoviális folyadékkal történő előzetes kezelése nem eredményezte az IL-1β termelését (40). Megjegyezték, hogy az OA-betegek szinoviális folyamata, ellentétben a gyulladásos ízületi gyulladásos betegek szinoviális folyadékával, nem befolyásolta az IL-1β termelést, de kissé fokozta az IL-8 szekrécióját (40).

Néhány tanulmány azonban azt sugallta, hogy az OA-ban a porc lebomlása független lehet az NLRP3 aktivációjától. Humán OA ízületi explantánsokban az aktív IL-1β-t főleg a szinoviium termelte, nem pedig a porc (41). LPS, IL-1α és tumor nekrózis faktor (TNF) α alkalmazásával gyulladásos stressz hatására történő stimuláció után az NLRP3-hiányos egerek hasonló porc-lebomlást mutattak a kondrocita explantánsokban, mint a vad típusú egerek (41). A szerzők azt is kimutatták, hogy ezekben a porc explantánsokban a porc károsodása közvetlen mechanikai erőkkel, nem pedig gyulladásos stresszel indukálható. Az IL-1β és NLRP3 knock-out egerek nem voltak védettek a meniscectomia által kiváltott porckárosodástól (42). Ezenkívül az OA kollagenáz által kiváltott egérmodelljében az IL-1α/β-hiányos egereket nem védték meg a porcvesztés és az ízületi gyulladás (43). Az IL-1 OA-ban betöltött szerepével kapcsolatos ellentmondásos adatok a faji különbségeknek és az OA-indukció módszerének köszönhetők. Ez azt is kiemeli, hogy az OA heterogén, számos etiológiával, különböző fenotípusokban, és az OA gyulladásának hátterében álló mechanisztikus utak továbbra is megfoghatatlanok.

Terápiás következmények

2. táblázat

A kolchicin klinikai vizsgálata a térd OA-ban.

OA, osteoarthritis; RCT, randomizált kontrollált vizsgálat; DB, kettős-vak; SC, egyetlen központ; NSAID-k, nem szteroid gyulladáscsökkentők; IA, intraartikuláris; vs., szemben; licit, naponta kétszer; VAS, vizuális analóg skála; KGMC, a King George's Medical College (KGMC) teljes skálája; WOMAC, a teljes Western Ontario és a McMaster University Osteoarthritis indexe; hs-CRP, nagyon érzékeny C-reaktív fehérje; CTXI, I. típusú kollagén keresztkötésű C-telopeptidje.

Következtetés

A húgysav, a köszvény és az OA között eddig nincs meggyőző ok-okozati összefüggés. Az epidemiológiai vizsgálatokból származó újabb bizonyítékok ugyanakkor alátámasztják a köszvény és az OA közötti kapcsolatot, miután a BMI-t, a legmeghatározóbb zavaró tényezőt kontrollálták. A gyulladás mind a kristály által kiváltott ízületi gyulladásban, mind az OA-ban betöltött szerepének új megértése betekintést engedett egy lehetséges közös patogenezis útba. Ezek jól igazolják a további tanulmányokat, hogy megértsék a kapcsolatot a két általános állapot között, és értékeljék a hagyományos köszvényes gyógyszer OA-ban történő felhasználásának újbóli felhasználásának lehetőségét.

Szerző közreműködései

A YYL konceptualizálta és megtervezte a tanulmányt; mindkét szerző áttekintette az irodalmat és megszerezte az adatokat; mindkét szerző elkészítette a kéziratot, és jóváhagyta a kézirat végleges változatát. A YYL felelősséget vállalt a munka egészének integritásáért.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy a kutatást bármilyen kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolat hiányában végezték, amely potenciális összeférhetetlenségként értelmezhető.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Serene AK Ong-nak, a Duke-NUS Medical School orvosírójának a kéziratok előkészítésében nyújtott segítségéért.

Lábjegyzetek

Finanszírozás. A CM-t az Academic Medicine - Enhancing Training, Healthcare, Outcomes and Standards (AM-ETHOS) Duke-NUS orvostanhallgatók kutatási ösztöndíja támogatja. ”A YYL támogatást kapott a Szingapúri Általános Kórház Központi Támogatásától az Orvostudományi Akadémiai Klinikai Program keretében.

Rövidítések

ADAMTS, egy dezintegrin és metalloproteináz trombospondin motívumokkal; BMI, testtömeg-index; CTXI, I. típusú kollagén keresztkötésű C-telopeptid; hs-CRP, nagy érzékenységű C-reaktív fehérje; CRP-M, mátrix metalloproteináz által lebontott C-reaktív fehérje; FFA, szabad zsírsav; HR, veszélyességi arány; IL, interleukin; LPS, lipopoliszacharid; NALP3, Nacht domén, leucinban gazdag ismétlés és pirin domént tartalmazó fehérje 3; MSU, nátrium-húgysav-kristály; OA, osteoarthritis; OARSI-OMERACT válasz, az Osteoarthritis Research Society International válaszadói kritériumai és a reumatológiai eredmények; VAGY, esélyhányados; TNFa, tumor nekrózis faktor a; Egyesült Királyság, Egyesült Királyság.