A kabergolin és a bromokriptin különböző hatása az anyagcsere és a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre emelkedett prolaktinszinttel rendelkező betegeknél

Sziléziai Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati ​​és Klinikai Farmakológiai Tanszék, Katowice, Lengyelország

különböző

A levelezés szerzője: Robert Krysiak, a Sziléziai Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati ​​és Klinikai Farmakológiai Tanszéke, Medyków 18, 40-752 Katowice, Lengyelország (fax: 0048 322523902,

Sziléziai Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati ​​és Klinikai Farmakológiai Tanszék, Katowice, Lengyelország

Sziléziai Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati ​​és Klinikai Farmakológiai Tanszék, Katowice, Lengyelország

A levelezés szerzője: Robert Krysiak, a Sziléziai Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati ​​és Klinikai Farmakológiai Tanszéke, Medyków 18, 40-752 Katowice, Lengyelország (fax: 0048 322523902,

Sziléziai Orvostudományi Egyetem Belgyógyászati ​​és Klinikai Farmakológiai Tanszék, Katowice, Lengyelország

Absztrakt

Az oligomenorrhoea, a meddőség, a galactorrhoea, a libidó elvesztése és a szexuális diszfunkció mellett a hosszú távú prolaktin-felesleget gyakran bonyolítja a csökkent glükóz tolerancia, hyperinsulinaemia, inzulinrezisztencia, aterogén dyslipidaemia, szubklinikai ateroszklerózis, endothel diszfunkció és súlygyarapodás 1-8. Ezeket a rendellenességeket a dopamin agonisták enyhíthetik vagy visszafordíthatják, mivel ezek a választott gyógyszerek a prolaktint szekretáló daganatok és az egyéb rendellenességek miatt másodlagos emelkedett prolaktin szintek kezelésében 9. A megemelkedett prolaktinszint dopamin-agonista által indukált normalizálása csökkentette a testtömeg 7, 10-et és javította az inzulinreceptor-hatást 4. A cabergolin hatása a derék kerületére, a plazma lipidekre, a glikált hemoglobinra, az inzulinra és az inzulinrezisztencia homeosztatikus modelljének értékelésére (HOMA ‐ IR) dózisfüggőség ellenére is megfigyelhető volt, függetlenül a prolaktinszint csökkenésének mértékétől 11. Az újonnan diagnosztizált prolaktinómában szenvedő betegeknél alkalmazott kabergolin szisztémás gyulladáscsökkentő hatást fejtett ki, valamint csökkent a carotis intima-media vastagsága, és ezek a hatások függetlenek voltak a prolaktinszint, a testtömeg-index és az LDL-koleszterinszint csökkenésétől 12 .

Az elmúlt években az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta a brómkriptin gyors felszabadulását 2-es típusú cukorbetegségben történő alkalmazásra. Ennek a szernek a cukorbetegségben szenvedő betegek glükózcsökkentő hatása a dopaminerg és szimpatikus tónus visszaállításának tulajdonítható a központi idegrendszeren belül, amelynek eredménye a máj glükóztermelésének elnyomása 13. Az éhomi és étkezés utáni glükózszint csökkentése mellett a glikált hemoglobin, a szabad zsírsav (FFA) és a triglicerid szint 14, 15 kismértékű csökkenését eredményezte. Egy 52 hetes, randomizált, kettős-vak, több központú vizsgálatban a gyors felszabadulású bromokriptin a szokásos cukorbetegség-terápiájuk mellett 42% -kal csökkentette az összetett kardiovaszkuláris végpontot 16. A glükóz- és lipid-anyagcsere kedvező változásai, valamint a kedvező kardiovaszkuláris kockázati profil azt sugallja, hogy a bromokriptin (és lehetséges más dopamin-agonisták) különösen hasznos lehet 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek vagy a kardiovaszkuláris kockázati tényezők 17 .

Legjobb tudomásunk szerint egyetlen korábbi tanulmány sem vizsgálta, hogy a prolaktin-felesleg hatása az inzulinérzékenységre, a plazma lipidekre, az endotheliális funkcióra és az ateroszklerózisra különbözik-e a prolaktinómában szenvedő betegek és az agyalapi mirigy adenómájával nem összefüggő hyperprolactinaemiában szenvedő betegek között. Sőt, egyetlen tanulmány sem vizsgálta, hogy a gyógyszerek közötti farmakokinetikai és fizikai-kémiai különbségek hozzájárulnak-e a dopamin agonisták metabolikus hatásához. A tanulmány célja a cabergolin és a bromokriptin plazma lipidekre, glükóz homeosztázis markerekre és kardiovaszkuláris rizikófaktorokra gyakorolt ​​hatásának összehasonlítása volt olyan betegeknél, akiknek hyperprolactinaemiához vezetett különféle állapotai.

Anyagok és metódusok

A vizsgálatba két résztvevő csoportot (25–45 évesek) vontak be: prolaktint szekretáló hipofízis mikroadenómában szenvedő nők (2 tesztet alkalmaztak. A korrelációkat Kendall tau-tesztjével értékelték. A különbségeket statisztikailag szignifikánsnak írták le, ha oÉrtékek voltak

Eredmények

Nem volt szignifikáns különbség az életkorban, a dohányzási szokásokban, a szisztolés és a diasztolés vérnyomásban, a testtömeg-indexben, a derék kerületében, a glikált hemoglobinban, valamint a prolaktin, a teljes és az LDL-koleszterin, az éhomi glükóz, a fibrinogén, a PAI ‐ 1 antigén plazmaszintjeiben. és 25-hidroxi-D-vitamin között bromocriptinnel kezelt prolaktinómás betegek és kezeletlen betegek magas prolaktinszint mellett. A vizsgálat elején az előbbi betegcsoportban magasabb volt a plazma triglicerid szintje (o 1. táblázat: A betegek alapjellemzői a a Csak a vizsgálatot befejező személyek adatait vették fel a végső elemzésekbe.

1. változó csoport (prolaktint szekretáló daganatok) 2. csoport (hiperprolaktinaemia, amely nem kapcsolódik prolaktinómához)
A betegek száma 8. 10.
Kor [év; átlag (S.D.)] 32. cikk (6) bekezdés 36. cikk (5) bekezdés
Dohányzók [%] 25 30
Szisztolés vérnyomás [Hgmm; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
137. cikk (10) bekezdés 129 (8)
Diasztolés vérnyomás [Hgmm; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
86. cikk (7) bekezdés 81. cikk (5) bekezdés
Testtömeg-index [kg/m 2; átlag (S.D.)] (18,5–24,9) b b Normál határok.
27,5 (2,9) 26,5 (2,3)
Derék kerülete [cm; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
94. cikk (6) bekezdés 93. cikk (4) bekezdés
Prolaktin [μU/ml; átlag (S.D.)] (100–525) b b Normál határok.
920 (160) 905 (131)
Összes koleszterin [mmol/L; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
5,58 (0,64) 5,32 (0,57)
LDL-koleszterin [mmol/L; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
3,24 (0,40) 2,99 (0,35)
HDL-koleszterin [mmol/l; átlag (S.D.)] (> 1,3) b b Normál határok.
1,14 (0,20) * *o 1,32 (0,18)
Trigliceridek [mmol/l; átlag (S.D.)] (0,45–1,71) b b Normál határok.
2,60 (0,36) * *o 2,26 (0,30)
Éhgyomri glükóz [mmol/L; átlag (S.D.)] (3,9–5,6) b b Normál határok.
6,2 (0,4) 5,8 (0,4)
2 órás expozíció utáni plazma glükóz [mmol/L; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
9,8 (1,1) * *o 8,4 (0,9)
HOMA-IR [átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
5,3 (0,6) * *o 4,7 (0,5)
Glikált hemoglobin [%; átlag (S.D.)] (4,0–5,6) b b Normál határok.
6,0 (0,5) 5,7 (0,4)
Növekedési hormon az orális glükóz tolerancia tesztben [ng/ml; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
0,15 (0,05) 0,10 (0,05)
IGF-1 [ng/ml; átlag (S.D.)] (72-350) b b Normál határok.
376 (75) ** *o 280 (97)
Szabad zsírsavak [μmol/L; átlag (S.D.)] (100–400) b b Normál határok.
350 (82) ** *o 269 ​​(76)
Húgysav [μmol/l; átlag (S.D.)] (150–450) b b Normál határok.
355 (53) ** *o 287 (47)
hsCRP [mg/l; átlag (S.D.)] ( b Normál határok.
3,5 (0,5) ** *o 2,9 (0,5)
Homocisztein/μmol/l; átlag (S.D.)] (5–15) b b Normál határok.
25. cikk (6) bekezdés ** *o 16. cikk (4) bekezdés
Fibrinogén [mg/dl; átlag (S.D.)] (150–400) b b Normál határok.
305 (58) 296 (51)
PAI-1 antigén [ng/ml; átlag (S.D.)] (5–40) b b Normál határok.
54. cikk (14) 48 (10)
25-hidroxi-D-vitamin [nmol/L; átlag (S.D.)] (75–200) b b Normál határok.
48 (15) 50 (11)
  • a Csak a vizsgálatot befejező személyek adatait vették fel a végső elemzésekbe.
  • b Normál határok.
  • *o 2. táblázat: A cabergolin hatása prolaktinómás bromokriptin-rezisztens betegeknél és a prolaktinomával nem összefüggő hiperprolaktinémiában szenvedő betegeknél a bromokriptin hatása a plazma lipidekre, a glükóz homeosztázis markerekre és a vizsgált kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre aa Csak a vizsgálatot befejező személyek adatait vették fel a végső elemzésekbe.
Változó 1. csoport (kabergolin) átlag (S.D.) 2. csoport (bromokriptin) átlag (S.D.)
Prolaktin [μU/ml]
Alapvonal 920 (160) 905 (131)
6 hónap után 218. (81.) ‡ *o † o ‡ o § oo 226 (75) ‡ *o † o ‡ o § oo
Összes koleszterin [mmol/L]
Alapvonal 5,58 (0,64) 5,32 (0,57)
6 hónap után 5,19 (0,58) 5,15 (0,49)
LDL-koleszterin [mmol/L]
Alapvonal 3,24 (0,40) 2,99 (0,35)
6 hónap után 2,87 (0,42) 2,74 (0,39)
HDL-koleszterin [mmol/L]
Alapvonal 1,14 (0,20) * *o † o ‡ o § oo 1,32 (0,18)
6 hónap után 1,34 (0,21) *** *o † o ‡ o § oo 1,45 (0,16)
Trigliceridek [mmol/L]
Alapvonal 2,60 (0,36) * *o † o ‡ o § oo 2,26 (0,30)
6 hónap után 2,21 (0,38) *** *o † o ‡ o § oo 2,15 (0,23)
Éhgyomri glükóz [mmol/L]
Alapvonal 6,2 (0,4) 5,8 (0,4)
6 hónap után 5,8 (0,5) 5,6 (0,5)
2 órás expozíció utáni plazma glükóz [mmol/L]
Alapvonal 9,8 (1,1) * *o † o ‡ o § oo 8,4 (0,9)
6 hónap után 8,5 (1,0) † *o † o ‡ o § oo, § *o † o ‡ o § oo 7,8 (0,7)
HOMA ‐ IR
Alapvonal 5,3 (0,6) * *o † o ‡ o § oo 4,7 (0,5)
6 hónap után 4,1 (0,5) ‡ *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 4,2 (0,5) *** *o † o ‡ o § oo
Glikált hemoglobin [%]
Alapvonal 6,0 (0,5) 5,7 (0,4)
6 hónap után 5,6 (0,5) 5,5 (0,4)
IGF ‐ 1 [ng/ml]
Alapvonal 376 (75) ** *o † o ‡ o § oo 280 (97)
6 hónap után 282 (93) † *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 271 (86)
Szabad zsírsavak [μmol/L]
Alapvonal 350 (82) ** *o † o ‡ o § oo 269 ​​(76)
6 hónap után 255 (89) † *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 238 (74)
Húgysav [μmol/l]
Alapvonal 355 (53) ** *o † o ‡ o § oo 287 (47)
6 hónap után 264 (51) † *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 249 (39)
hsCRP [mg/l]
Alapvonal 3,5 (0,5) ** *o † o ‡ o § oo 2,9 (0,5)
6 hónap után 2,8 (0,4) † *o † o ‡ o § oo, § *o † o ‡ o § oo 2,7 (0,4)
Homocisztein [μmol/L]
Alapvonal 25. cikk (6) bekezdés ** *o † o ‡ o § oo 16. cikk (4) bekezdés
6 hónap után 16. (5) bekezdés † *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 14. cikk (4) bekezdés
Fibrinogén [mg/dl]
Alapvonal 305 (58) 296 (51)
6 hónap után 234 (46) ** *o † o ‡ o § oo, † *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 284 (38)
PAI ‐ 1 antigén [ng/ml]
Alapvonal 54. cikk (14) 48 (10)
6 hónap után 43 (15) 44 (8)
25-hidroxi-D-vitamin [nmol/L]
Alapvonal 48 (15) 50 (11)
6 hónap után 65 (14) ** *o † o ‡ o § oo, † *o † o ‡ o § oo, ¶ *o † o ‡ o § oo 52. cikk (14)
  • a Csak a vizsgálatot befejező személyek adatait vették fel a végső elemzésekbe.
  • *o † o ‡ o § oo

Vita

A brómkriptin és a kabergolin, a két leggyakrabban felírt dopaminerg szer, számos tulajdonsággal és káros hatással rendelkezik 9. A kabergolin azonban előnyös, különösen prolaktinómában szenvedő betegeknél, a nagyobb terápiás hatékonyság, a jobb tolerancia és következésképpen a kezelés nagyobb betartása miatt, és végül a kényelmesebb adagolási rend miatt 29. Hosszú, 65 órás felezési ideje miatt a kabergolint hetente egyszer vagy kétszer adják be, míg a brómokriptint 8–24 óránként kell adagolni 9, 30. A brómokriptinnel összehasonlítva a kabergolin kisebb affinitással rendelkezik a D1 receptorok iránt, és erősebben stimulálja az 5HT2B receptorokat 9 .

A plazma prolaktinszint hasonló csökkenése ellenére a kabergolin erősebb hatást gyakorolt ​​a glükóz homeosztázisra, és ez volt az egyetlen lehetőség, amely befolyásolta a többi biomarker plazmakoncentrációját, amelyet ebben a vizsgálatban mértünk. Egyik kezelés sem társult a testtömeg csökkenésével, ami a testtömeg-index és a derék kerülete viszonylag kis értékével magyarázható a vizsgálat előtt, valamint az a tény, hogy a résztvevőknek nem kellett megfelelniük az étrendi és testmozgási ajánlásoknak. . A kapott eredmények azt mutatják, hogy a cabergolin-terápia előnyei meghaladják a prolaktinszint csökkentését. Noha csak a helyettesítőket mértük, és eredményeink nem könnyen fordíthatók nehéz végpontokra, úgy tűnik, hogy a cabergolin hatékonyabban késleltetheti az érrendszeri rendellenességek kialakulását és progresszióját, mint a bromokriptin. Ez a megfigyelés, amely előnyben részesíti a kabergolin alkalmazását az emelkedett prolaktinszint kezelésében, különösen fontosnak tűnik egyidejűleg fennálló hiperprolaktinaemiában és atherosclerosis okozta rendellenességekben szenvedő betegek számára.

Bár mindkét kezelési csoportban a keringő prolaktinszint csökkenésének mértéke hasonló volt, míg a brómokriptin (napi 8,8 mg) és a kabergolin (heti 1,25 mg hetente) átlagos dózisa a terápiás tartományon belül van, tanulmányunk eredménye nem jelenti azt, hogy ezek az adagok ekvivalensek. Összehasonlító vizsgálatok kimutatták, hogy a cabergolin a prolaktin redukciójában és a daganat zsugorodásában felülmúlja a bromokriptint, valamint a bromocriptinnel szemben rezisztens daganatok számos esetben hatékony, 11, 33, 34. Ezért ezeket a megállapításokat - legalábbis részben - annak a ténynek tulajdoníthatjuk, hogy betegeinket előzetesen a hiperprolaktinaemia etiológiája és a bromokriptin kezelésre adott válasz alapján választották ki előre. Nem zárható ki, hogy a keringő prolaktinszint hasonló csökkenésének elérése érdekében a 2. csoportban a kabergolint alacsonyabb dózisokban adhatták be, mint a bromokriptinnel szemben rezisztens mikroprolaktinómában szenvedő betegeknél.

Jelen tanulmány nem mentes bizonyos korlátoktól. Először is, amint azt a fentiekben említettük, mindkét betegcsoport eltérő klinikai jellemzőkkel rendelkezik. Másodszor, a vizsgálat korlátozott számú beteget foglalt magában, ezért eredményeit egy nagyobb, hosszabb kezeléssel végzett vizsgálattal kell megerősíteni. Végül tanulmányunk csak nőket vett fel, és ezért továbbra sem megoldott, hogy a dopamin-agonisták hasonló hatásokat produkálnak-e emelkedett prolaktinszintű férfiaknál.

Összegzésként tanulmányunk feltárta, hogy a hiperprolaktinémia, különösen a prolaktint szekretáló daganatok által kiváltott, proaterogén biokémiai fenotípussal társul. A kabergolin és kisebb mértékben a bromokriptin javította az inzulinérzékenységet, csökkentette az alacsony fokú gyulladást, valamint csökkentette a fennmaradó kockázati tényezők keringési szintjét. Ezek a hatások, amelyek csak részben kapcsolódnak a prolaktinszint csökkenéséhez, késleltethetik az érelmeszesedés és a kapcsolódó rendellenességek megjelenését és előrehaladását.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Állami Tudományos Kutatási Bizottság támogatta (támogatás száma 2 P05F 036 29).