A ketogén étrend hatékonysága: Mely epilepsziák reagálnak?

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

étrend

Gyermekneurológiai osztály, Prasat Neurológiai Intézet, Bangkok, Thaiföld

Epilepszia Kutatóközpont, Orvostudományi Tanszék, Melbourne-i Egyetem, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Táplálkozási és Dietetikai Tanszék, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Táplálkozási és Dietetikai Tanszék, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Epilepszia Kutatóközpont, Orvostudományi Tanszék, Melbourne-i Egyetem, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Melbourne-i Egyetem, Gyermekgyógyászati ​​Klinika, Parkville, Victoria, Ausztrália

Florey Idegtudományi Intézetek, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Florey Idegtudományi Intézetek, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Murdoch Gyermekkutató Intézet, Parkville, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Gyermekneurológiai osztály, Prasat Neurológiai Intézet, Bangkok, Thaiföld

Epilepszia Kutatóközpont, Orvostudományi Tanszék, Melbourne-i Egyetem, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Táplálkozási és Dietetikai Tanszék, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Táplálkozási és Dietetikai Tanszék, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Epilepszia Kutatóközpont, Orvostudományi Tanszék, Melbourne-i Egyetem, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

Gyermekgyógyászati ​​Osztály, Austin Health, West Heidelberg, Victoria, Ausztrália

A Melbourne-i Egyetem Gyermekgyógyászati ​​Osztálya, Parkville, Victoria, Ausztrália

Florey Idegtudományi Intézetek, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Gyermek Idegtudományi Központ, Királyi Gyermekkórház, Parkville, Victoria, Ausztrália

Florey Idegtudományi Intézetek, Melbourne, Victoria, Ausztrália

Murdoch Gyermekkutató Intézet, Parkville, Victoria, Ausztrália

Összegzés

A ketogén diéta (KD) orvosilag felügyelt, magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú és mérsékelt fehérjetartalmú étrend, amelyet sikeresen alkalmaztak refrakter epilepsziában szenvedő betegeknél. A publikált tanulmányok többsége az epilepszia szindróma helyett a roham típusát írja le a válaszra (Henderson és mtsai, 2006). Fontos meghatározni, hogy a specifikus epilepsziás szindrómák és etiológiák jobban reagálnak-e a KD-re, hogy az étrendet korábban a szindróma lefolyása alatt kezdhessük el, ne pedig a legvégső megoldásként, miután a hagyományos antiepileptikus gyógyszerek (AED-k) kudarcot vallottak.

Célunk a KD hatékonyságának prospektív vizsgálata volt refrakter epilepsziában szenvedő gyermekek és felnőttek elektroklinikai szindrómái és etiológiája szempontjából.

Betegek és módszerek

A refrakter epilepsziában szenvedő (két vagy több antikonvulzív gyógyszerre adott válaszképtelenségként definiált) betegeket prospektíven vették fel 2002 és 2009 között. A KD-t kórházi státuszban kezdték módosított Johns Hopkins-protokoll szerint, 2: 1 és 4: 1 zsír közötti étrendi arány mellett szénhidrátra és fehérjére. Az étrend arányának, az energia- és a fehérjebevitelnek a kiigazításának folytatása közben a gyerekek az étrenden maradtak a ketonszint optimalizálása, a mellékhatások minimalizálása és a megfelelő növekedés fenntartása érdekében. A vizelet ketonokat minden betegnél monitorozták, reggel 8 m m, este 16 m m céllal. 2 évnél fiatalabb gyermekeknél is mértek vérketont, 2,4–5,0 m m szintre törekedve .

Az epilepszia szindróma diagnózisának segítése érdekében áttekintették az elektroencefalográfiát (EEG) és a neuro képalkotást. A mágneses rezonancia képalkotást (MRI) két, kivéve juvenilis myoclonic epilepsziában és refrakter gyermekkori hiányos epilepsziában szenvedő betegen végezték. Anyagcsere és genetikai vizsgálatokat végeztek, amikor erre szükség van. Elektroklinikai epilepszia szindróma diagnózist állítottak fel az International League Against Epilepsia osztályozás szerint (ILAE, 1989; Berg et al., 2010).

Minden beteg esetében a rohamnaplókat 28 napig tartották a kezelés megkezdése előtt és a KD-n tartózkodása előtt. Az elsődleges eredmény a rohamok gyakoriságának százalékos változása volt a 3. hónapban a kiindulási értékhez képest. A válaszadó a rohamok gyakoriságának> 50% -os csökkenését határozta meg. A napi rohamok átlagos napi gyakoriságát kiszámoltuk minden egyes 3 hónapos idõpont elõtt a 28 napos idõszakra, és összehasonlítottuk a napi rohamok átlagos kiindulási gyakoriságával a KD megkezdése elõtt. A hatékonyságot a rohamok típusai, az epilepszia szindrómák és a specifikus etiológiák jellemezték.

Eredmények

Hatvannégy gyermek és négy felnőtt (18 évnél idősebb) került beiratkozásra. Hét gyermeket kizártak az elemzésből; az egyik esetben a szülők nem tartottak rohamnaplót, és egy másik gyermek rohammentessé vált a KD megkezdése előtt. További öt család elmulasztotta betartani az előírt étrendi protokollt.

A fennmaradó 61 beteget elemezték. A medián életkor a KD megkezdésekor 4,8 év volt (interkvartilis tartomány [IQR]: 2–9 év). A roham kezdetekor a medián életkor 3 hónap volt (IQR: 2–11 hónap). A 61 beteg ötvenháromnak (87%) egynél több rohamtípusa volt a KD kezdetekor. A 61 betegből 58-nál (95%) értelmi fogyatékosság vagy fejlődési késés volt tapasztalható. 61 betegből 52 (85%) tüneti generalizált epilepsziában szenvedett, 61 betegből hét (11%) genetikai generalizált epilepsziában szenvedett, és 61 betegből kettő (3%) tüneti fokális epilepsziában szenvedett. Az etiológiát 61 beteg negyvenkétnél (69%) határozták meg (1. táblázat). Genetikai okokat 61 beteg közül 18-nál (30%) azonosítottak. 61 gyermek huszonnégynél (39%) volt strukturális rendellenesség; 11-nek fejlődési rendellenességei voltak, 13-nak pedig agyi rendellenességei voltak.

Eredmény a specifikus etiológiával kapcsolatban A válaszadók száma a 3. hónapban a válaszadók száma a 12. hónapban
Genetikai
Ismert genetikai hiba
Dravet-szindróma (SCN1A mutáció) 2/4 1/2
Mitokondriális légzési lánc hibák 1/3 1/1
A 4. kromoszóma mikroduplikációja 0/1 NC
CDKL5 epilepsziás encephalopathia 0/1 DC
Wolf ‐ Hirschhorn szindróma (4p‐) 1/1 1/1
STXBP1 mutáció 0/1 DC
Feltételezett genetikai
Gyermekkori hiány epilepszia (CAE) 2/2 2/2
Epilepszia myoclonicus hiányával 0/1 DC
Epilepszia myoclonicus atonikus rohamokkal 2/3 1/1
Progresszív myoclonus epilepszia (PME) 0/1 0/1
8/18 6/8
Strukturális/anyagcsere
A kortikális fejlődés rossz formációja
Kétoldalú periszilviás PMG 1/4 DC
Félgömb diszplázia 1/1 1/1
Aicardi-szindróma 0/1 DC
Hydranencephaly 0/1 DC
Lissencephaly a 3/4 2/3
Fertőző sértések
HSV encephalitis 0/1 DC
Pneumococcus agyhártyagyulladás 1/1 DC
Szerzett perinatális sértések (érrendszeri okok)
HIE, újszülött CVA, IVH 4/8 3/4
Metabolikus infarktus 1/1 1/1
Az agy sorvadása 0/2 DC
11/24 7/9
Ismeretlen etiológia vagy korábban idiopátiás generalizált epilepsziának minősített betegek 10/19 6/7
Teljes 29/61 19/24
Eredmény az elektroklinikai szindrómák tekintetében A válaszadók száma 3 hónapnál A válaszadók száma 12 hónapnál
A kezdetkor életkor szerint rendezve
Újszülöttkori
Korai myoclonicus epilepszia (EME) 0/1 DC
Csecsemőkor
Csecsemőkori epilepszia vándorló fokális rohamokkal 2/2 1/1
West szindróma 1/5 DC
Dravet-szindróma 2/4 1/2
Gyermekkor
Epilepszia myoclonicus atonicus rohamokkal 2/3 1/1
Epilepszia myoclonicus hiányokkal 0/1 DC
Lennox ‐ Gastaut szindróma 3/8 3/4
Gyermekkori hiányos epilepszia (CAE) 2/2 2/2
Serdülőkor - Felnőtt
Fiatalkori myoclonicus epilepszia 1/1 NC
Progresszív myoclonus epilepszia (PME) 0/1 0/1
Tüneti generalizált epilepszia 10/22 7/8
A fókuszos epilepszia etiológiája ismeretlen (nem hagyományos) 2/2 2/2
Ismeretlen okú epilepszia 4/9 2/3
Teljes 29/61 19/24
  • DC, betegek, akik 12 hónap előtt abbahagyták az étrendet; NC, azok a betegek, akik 12 hónapon belül nem fejezték be a követést; SCNIA, neuronfeszültség-vezérelt Na + csatorna α1 alegység gén; CDKL5, ciklinfüggő kináz-szerű 5 gén; STXBP1, szintaxint kötő protein 1 gén; PMG, polymicrogyria; LIS, lissencephaly; DCX, kettős cortin; HSV, herpes simplex vírus; HIE, hipoxiás-ischaemiás encephalopathia; CVA, cerebrovascularis baleset; IVH, intraventrikuláris vérzés.
  • A válaszadók olyan betegek voltak, akiknél a rohamok gyakorisága> 50% -kal csökkent.
  • a Okok: DCX (1), LIS (2), meghatározatlan (1).

61 betegből 13 nem fejezte be a 3 hónapos vizsgálatot. Két betegnél akut betegség alakult ki: az egyik feltételezett mitokondriális citopátiában metabolikus acidózis, egy másik fruktóz malabszorpcióval hematemesis alakult ki. A fennmaradó 11 esetben a rohamok gyakorisága nem változott, és családjuk kivonult a vizsgálatból.

A 61 betegből huszonkilenc (48%) volt válaszadó a 3. hónapban. Két gyermek 2 hónapon belül rohammentessé vált, és több mint 2 évig rohammentesen maradt; az egyiknek ismeretlen etiológiájú fokális epilepsziája volt, egy másiknak pedig refrakter gyermekkori hiányzása volt. Négy felnőtt közül kettő volt válaszadó; az egyik fiatalkori myoclonicus epilepsziában szenvedett, egy másik pedig mitokondriális citopátiában szenvedett. A 6 hónapos követési adatokkal rendelkező 57 beteg közül 57-ből 24 (42%) volt válaszadó. A 12 hónapos követési adatokkal rendelkező 55 beteg közül 55 (19) (35%) volt válaszadó. 24 hónapos nyomonkövetési adatokkal rendelkező 49 beteg közül 49-ből 7 (14%) volt válaszadó (2. táblázat).

Idő Betegek nyomon követési adatokkal (n = 61) Diétát folytató betegek Megszakított étrend (%) Jelenlegi roham állapota Görcsroham nélküli válaszadók (> 50% -os csökkenés) Nem levelezők (

Vita

Beszámolunk a KD hatékonyságáról és tolerálhatóságáról egy prospektív, 61 éven keresztül toborzott gyermek és felnőtt sorozatban. Megállapítottuk, hogy a betegek 48% -ánál a rohamok> 50% -kal csökkentek a kiindulási értékhez képest. Bár tanulmányunk prospektív esetsor volt, eredményeink összehasonlíthatók az Egyesült Királyság egy nemrégiben végzett randomizált, kontrollált vizsgálatában jelentett válaszadók 38% -os arányával (Neal et al., 2008).

Az ILAE nemrégiben kiadott jelentése az epilepsziák szervezésének módosított terminológiájáról és koncepcióiról ismerteti az epilepsziákat az etiológiák és a diagnózis sajátosságai tekintetében, amely magában foglalja az elektroklinikai szindrómákat, a strukturális-metabolikus okokkal járó nem szindrómás epilepsziákat és ismeretlen okú epilepsziákat (Berg és mtsai. ., 2010). Elemeztük kohorszunkat a diéta szindrómák és etiológiák hatékonyságának szempontjából. Meglepő eredmények születtek a kiváló refrakter genetikai epilepsziák, valamint a genetikai vagy szerzett etiológiák miatt másodlagos strukturális rendellenességek kiváló válaszára, bár sorozatunk kis számot tartalmazott az egyes kategóriákban (1. táblázat).

A genetikailag generalizált epilepsziák jó választ mutattak az étrendre, beleértve a fiatalkorú myoclonicus epilepsziában szenvedő felnőttet, valamint a refrakter tipikus gyermekkori hiányos epilepsziában szenvedő gyermeket és serdülőt. Ez összhangban áll a hiányos epilepszia egy nemrégiben végzett retrospektív vizsgálatával, amely 82% -os válaszarányt jelentett, és 19% gyermek rohammentessé vált (Groomes et al., 2011) (S1. Táblázat).

Négy Dravet-szindrómás esetből kettő és SCN1A mutációk reagáltak a KD-re 3 hónaposan. Egy harmadik betegnél a válasz 50% -nál nagyobb volt a 12. hónapban. Ezek az adatok korrelálnak a Dravet-szindróma egyéb vizsgálataival, amelyek 65% -os válaszadási arányt mutatnak (Fejerman et al., 2005; Kang et al., 2005; Korff et al., 2007). A myoclonic-atonikus rohamokkal (Doose-szindróma) szenvedő epilepsziában szenvedő két beteg egyike a korábbi vizsgálatok eredményeinek megfelelően reagált az étrendre (Oguni et al., 2002; Kilaru & Bergqvist, 2007) (S1. Táblázat).

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a KD etiológiájának hatékonyságáról Rett-szindrómás, gumós szklerózisban és Lafora-betegségben szenvedő gyermekek kis sorozatában (Kossoff és mtsai, 2009). Megállapítottuk, hogy azok a specifikus genetikai etiológiák, amelyek erősen refrakterek minden terápiára, mint például a Wolf-Hirschhorn-szindróma és a mitrochondriális citopátiák, meglepően reagálnak. Ezzel szemben egyedüli betegek epilepsziás encephalopathiában szenvednek a CDKL5 és STXBP1 nem válaszolt.

Váratlan válaszadást tapasztaltunk olyan strukturális etiológiájú betegeknél, akik malformációk vagy szerzett patológiák miatt következtek be. Különösen a lissencephaliában szenvedő betegek háromnegyede reagált. A jó válaszreakcióval járó egyéb rendellenességek között szerepelt a bilaterális perisylvi polimikrogyria és a félgömb diszplázia, összhangban a fokális kortikális diszplázia tanulmányával Jung és mtsai. (2008) Hatásos válaszadók arányát figyelték meg hypoxic-ischaemiás encephalopathiában szenvedő betegeknél is; Ezen betegek háromötöde 3 hónapon belül adott választ, és egy csecsemő napi 70 rohamból 4 hónapon át rohammentessé vált.

Az epilepsziák új szerveződésével átfedés van az elektroklinikai szindrómák és az etiológiai alcsoportok között. A Lennox ‐ Gastaut szindrómában szenvedő betegek háromnyolcada reagált az étrendre; kettőnél lissencephalia, egynél hypoxic-ischaemiás encephalopathia volt. Eredményeink összehasonlíthatók egy nagy koreai vizsgálat eredményeivel, de alacsonyabb volt a válaszadók aránya, mint az Egyesült Államok vizsgálatában (Kang et al., 2005; Freeman et al., 2009). Ezekben a vizsgálatokban azonban nem vizsgálták a mögöttes etiológiát. A West-szindróma sikereink alacsonyabbak voltak, mint más vizsgálatokban; Vizsgálatunkban a gyermekek csak egyötöde válaszolt (Kossoff et al., 2008) (S1. táblázat). Annak ellenére, hogy az etiológia ismeretlen, a csecsemőkori migráló fokális rohamok szindrómáját még nem vizsgálták a KD hatékonysága szempontjából. Megállapítottuk, hogy mindkét beteg válaszolt, ami azt sugallta, hogy a KD figyelmet érdemel ebben a pusztító szindrómában.

Az elektroklinikai epilepszia szindróma pontos jellemzése kulcsfontosságú annak eldöntésében, hogy mikor vegyék figyelembe a KD-t. Például a KD sikeresnek bizonyult a myoclonicus epilepsziákban, és myoclonic-atonicus rohamokkal és Dravet-szindrómával járó epilepszia korai szakaszában kell figyelembe venni. A specifikus etiológiájú betegek kis száma megakadályozta, hogy határozott következtetéseket vonjunk le az étrend alkalmasságáról egy adott elektroklinikai szindrómában vagy etiológiában szenvedő egyének számára; adataink azonban azt sugallják, hogy a hipoxiás-ischaemiás encephalopathiában és lissencephalyban szenvedő betegeket már korábban meg kell fontolni a nem gyógyszeres kezelés során. A specifikus szindrómák és etiológiák nagyobb mértékű vizsgálata véglegesebb betekintést nyújt a KD alkalmasságába.

Köszönetnyilvánítás

A Pfizer Pharmaceuticals támogatást kapott ehhez a tanulmányhoz.

Közzététel

Judy Nation fizetési támogatást kapott a Pfizer Pharmaceuticals idegtudományi kutatási támogatásától. A többi szerző egyikének sem áll fenn összeférhetetlensége. Megerősítjük, hogy elolvastuk a Journal álláspontját az etikai publikációkkal kapcsolatos kérdésekben, és megerősítjük, hogy ez a jelentés összhangban áll ezen irányelvekkel.

S1. Táblázat. Az elektroklinikai epilepszia szindrómák ketogén étrend-válaszarányáról szóló tanulmányok.

Fájlnév Leírás
EPI_3394_sm_TableS1.docx16.9 KB Támogató információs elem

Kérjük, vegye figyelembe: A kiadó nem felelős a szerzők által szolgáltatott bármilyen kiegészítő információ tartalmáért vagy működéséért. Bármilyen kérdést (a hiányzó tartalom kivételével) a cikk megfelelő szerzőjéhez kell irányítani.