A krónikus etanol-expozíció bezárja a kaput a C-vitamin számára a hasnyálmirigy acinar sejtjeiben. Fókuszban az „A hasnyálmirigy-acináris sejtek aszkorbinsavfelvételét negatívan befolyásolja a krónikus alkohol-expozíció”

Alexander L. Ticho

3 Fiziológiai és Biofizikai Tanszék, Illinoisi Egyetem, Chicago, Chicago, Illinois

Waddah A. Alrefai

1 Jesse Brown VA Orvosi Központ, Chicago, Illinois;

2 Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Orvostudományi Tanszék, Illinoisi Egyetem, Chicago, Chicago, Illinois; és

a hasnyálmirigy-gyulladás olyan gyulladásos betegség, amely világszerte jelentős egészségügyi terhet jelent. A hasnyálmirigy-gyulladás kezelését súlyosan korlátozza a patofiziológia hátterében álló molekuláris mechanizmusok megértésének hiánya (2). A legfrissebb bizonyítékok az oxidatív stresszt vonják maguk után a hasnyálmirigy-acináris sejtekben (PAC) a betegség patogenezisében (8). Az aszkorbinsav (AA) kulcsfontosságú antioxidáns a PAC-ban, ahol normál fiziológiai körülmények között viszonylag magas koncentrációban van jelen (5). Az AA hozzáférhetőségének csökkenése előfordulhat olyan rendellenességekben, mint a krónikus alkoholizmus, bár a mögöttes mechanizmusok nem teljesen ismertek.

A krónikus etanol-expozíció az akut és a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás egyik fő kockázati tényezője (2). Érdekes módon mind az alkoholfogyasztás, mind az akut hasnyálmirigy-gyulladás összefügg az AA plazmakoncentrációjának csökkenésével (4, 6). Továbbá a C-vitamin-kiegészítés közepesen hatékonynak bizonyult az akut és krónikus hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében (1). Nem világos azonban, hogy az etanol hogyan befolyásolja a hasnyálmirigy AA homeosztázisát, és hogy ez a zavar hozzájárul-e a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásához. Ezért kritikus fontosságú meghatározni azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek révén az etanol megváltoztatja az AA homeosztázist a hasnyálmirigy acináris sejtjeiben. Az AA homeosztázis egyik fontos eleme a transzportfolyamat, amely közvetíti az AA felvételét a PAC-okban. Az American Journal of Physiology-Cell Physiology ebben a számában Subramanian et al. (7) új mechanizmust azonosított, amellyel az alkohol megszakítja az AA homeosztázisát azáltal, hogy rontja az AA PAC-ban történő felvételét. Az ebben a cikkben bemutatott in vitro és in vivo vizsgálatok szilárd bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az etanol krónikus expozíciója transzkripciós represszióval negatívan szabályozza a nátrium-függő C-vitamin transzporter-2 (SVCT-2) expresszióját.

A transzmembrán transzportfehérjék SVCT (Slc23) családja közvetíti a C-vitamin sejtfelvételét. Az SVCT-1 elsősorban a hámsejtekben fejeződik ki, míg az egyéb szövetekben az SVCT-2 az uralkodó izoform (7). Összhangban azokkal a jelentésekkel, amelyek szerint az SVCT-2 funkcionálisan fontosabb, mint a hasnyálmirigy SVCT-1 (3), Subramanian et al. megállapította, hogy az SVCT-2 volt a domináns C-vitamin transzporter az emberi és egér PAC-ban. Az SVCT-2 mRNS és a hnRNS expressziója szignifikánsan magasabb volt az SVCT-1-nél, az elsődleges humán PAC-okban és 266-6 sejtekben, egy egér PAC rákvonalban.

Az aszkorbinsav homeosztázisában az alkohol által kiváltott zavarok javasolt mechanizmusa. V: normál körülmények között az SVCT-2 transzkripciót a KLF-4 és az Sp-1 vezérli. Az SVCT-2 C-vitamint importál, amely antioxidánsként csökkenti az intracelluláris reaktív oxigénfajtákat. B: krónikus etanol-expozíció a hiszton-metiláció modulálásával, valamint a KLF-4 és Sp-1 visszaszorításával elnyomja az SVCT-2 expressziót.

Összességében a Subramanian et al. támogatja azt a koncepciót, miszerint a krónikus alkohol-expozíció csökkenti az aszkorbinsav hozzáférhetőségét a hasnyálmirigy acináris sejtjeiben, ami esetleg hozzájárulhat a hasnyálmirigy-gyulladás patogeneziséhez. Ez egy fontos következtetés, amely a cikkben bemutatott új adatokon alapul, és a jövőben további tanulmányokkal is alátámasztható. Például érdekes lesz mérni az etanol-expozíció hatását az AA és a reaktív oxigénfajok (ROS) intracelluláris szintjére PAC-ban. Ezenkívül az SVCT-2 szerepe a megfigyelt hatásban tovább támogatható 266-6 sejt transzfekciójával az SVCT-2 túlzott expressziójára és az etanol hatásainak visszafordítására.

Fontos megjegyezni, hogy az AA homeosztázisának krónikus etanol-expozícióval történő megszakadása a hasnyálmirigyen kívül más szövetekben is szerepet játszik. Például egy nemrégiben megjelent cikk, amelyet Tian et al. (9) leírja az SVCT-2 szerepét az idegsejtek etanol-indukálta oxidatív károsodások elleni védelmében. Ez a két tanulmány együttesen azt sugallja, hogy az AA csökkent sejtfelvétele lehet általános mechanizmus, amely révén az etanol krónikus expozíciója sejtkárosodást okoz. Az SVCT-2 transzkripció visszaszorításával a krónikus etanol-használat növelheti az érzékenységet az oxidatív károsodásokra több sejttípusban, beleértve a hasnyálmirigy-acináris sejteket is. Ezért az SVCT-2 transzkripciót kiváltó beavatkozások hasznos kezelésnek bizonyulhatnak az alkoholfogyasztás különféle szövődményei, beleértve a hasnyálmirigy-gyulladást is.

TÁMOGATÁSOK

A szerző laboratóriumában folyó kutatást a Veteránügyi Minisztérium BX000152 támogatása (W. A. Alrefai részére) és az Országos Egészségügyi Intézetek Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetének támogatása DK-71596 (W. A. Alrefai részére).

KÖZZÉTÉTELEK

A szerző (k) nem jelentenek be pénzügyi vagy egyéb összeférhetetlenséget.