A kvercetin, a kurkumin és a resveratrol előnyös hatásai az elhízásban

1 Molekuláris farmakológiai laboratórium, Farmakológiai Tanszék, Gyógyszerészeti Iskola, Délnyugati Orvostudományi Egyetem, Luzhou, Sichuan, Kína

2 Orvostudományi Kutatási Kísérleti Központ, Kunming Orvosi Egyetem, Kunming, Yunnan, Kína

3 Hematológiai és Onkológiai Osztály, Soochow Gyermekkórháza, Jiangsu, Kína

4 Gasztroenterológiai Tanszék, a Soochow Egyetem harmadik kapcsolt kórháza, Changzhou, Jiangsu, Kína

5 Kínai Orvostudományi Iskola, Hongkongi Baptista Egyetem, Kowloon, Hongkong

6 Oktatási Minisztérium Orvosi Elektrofiziológiai Fő Laboratóriuma, Gyógyszerészeti Iskola, Délnyugati Orvostudományi Egyetem, Luzhou, Szecsuán, Kína

Absztrakt

Az elmúlt két évtizedben az elhízás jelentette az egyik legnagyobb népegészségügyi problémát a legtöbb országban. Az elhízás kezelésére használható új molekulák felkutatása során jó perspektívák nyíltak a természetes bioaktív fitokemikáliák egy csoportjának, a polifenoloknak. Kísérleti és korlátozott számú klinikai vizsgálati bizonyíték alátámasztja, hogy egyes polifenolok, például a kvercetin, a kurkumin és a resveratrol potenciálisan előnyös funkciókkal rendelkeznek az elhízás kezelésében. Ez a rövid áttekintés a fent nevezett polifenolok zsírszövetekre vonatkozó fő funkcióira összpontosít. Ezek a polifenolok elhízott állapotban jótékony hatással lehetnek a zsírszövetre azáltal, hogy enyhítik az intracelluláris oxidatív stresszt, csökkentik a krónikus, alacsony fokú gyulladást, gátolják az adipogenezist és a lipogenezist, és elnyomják a preadipocyták érett adipocitákká való differenciálódását.

1. Bemutatkozás

Az elmúlt évtizedekben az elhízás a legtöbb fejlett országban és egyre több fejlődő országban az egyik legnagyobb közegészségügyi fenyegetést jelentette [1]. Az elhízást az energiafogyasztás és a ráfordítás közötti egyensúlyhiány okozza, ami elősegíti az adipociták hipertrófiáját és zsírszöveti diszfunkciókat eredményez [2]. Köztudott, hogy az elhízás a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és a rák erős kockázati tényezője, a T2DM pedig a szív- és érrendszeri betegségek, például a magas vérnyomás és az érelmeszesedés kialakulásához kapcsolódik [3, 4]. Ezenkívül az elhízás az idősek magasabb rokkantsági és halálozási arányával járt [5]. Az elhízás molekuláris alapjának jobb megértése stratégiák kidolgozásához vezet az elhízás megelőzésére és kezelésére.

A zsírszövet sokféle sejttípusból áll, beleértve az adipocitákat, makrofágokat, endoteliális sejteket és őssejteket. Ezen túlmenően, a fő energiatároló szervként a zsírszövet is nagyon fontos endokrin szerv [6]. Az energiaszabályozás funkciójának fenntartása érdekében a zsírszövet adipokineket, például adiponektint és leptint, valamint gyulladásgátló citokineket, például tumor nekrózis faktor- (TNF-) termel. α és interleukin- (IL-) 1β [6]. Normál élettani sovány állapotban, amikor a test túlzott energiát vesz fel, a zsírszövet gyorsan megnagyobbodhat az adipocita méretének (hipertrófia) és számának (hiperplázia) növelésével, amelyhez az erek növekedése (angiogenezis) társult, hogy több oxigént szolgáltasson ( O2) és tápanyagok az egész szövetre [7]. Kóros elhízott állapotban azonban a zsírszövet egy „zsírszövet-átalakítás” nevű folyamaton megy keresztül, amelyet alacsonyabb angiogenezis, megnövekedett hipoxiaszint és extra sejtmátrix (ECM) szintek jellemeztek, és magasabb szintű immunsejt-infiltráció indukálódott, majd ezt követően indukálta alacsony fokú krónikus gyulladás. Mindezek a kóros események adipocita diszfunkcióhoz, sejthalálhoz és szisztémás inzulinrezisztenciához vezetnek [7].

Kétféle zsírszövet létezik, a fehér zsírszövet és a barna zsírszövet. A felesleges energiát főleg a fehér zsírszövetben tárolták trigliceridek (TAG) formájában. A barna zsírszövet feladata, hogy a tápanyagok energiáját közvetlenül a hőre adja át a fehérje (UCP) 1 szétkapcsolásával, amely az oxidatív foszforiláció és az ATP-szintézis (független termogenezis) leválasztását közvetíti [8–10]. In vitro és in vivo tanulmányok kimutatták, hogy a barna adipociták aktiválása hatékony és eredményes módja a felesleges energia-anyagcserének [11–15]. Humán vizsgálatok azt mutatták, hogy a barna-szerű adipociták aktiválása potenciális módja az elhízás ellensúlyozásának [12, 13, 16–19].

Az oxidatív stressz olyan eseményre utal, amely az intracelluláris oxidációs rendszer és a redukciós rendszer, a redox rendszer közötti egyensúlyhiány miatt következik be [20]. Az oxidáns és antioxidáns enzimek/szubsztrátok közötti egyensúlyhiány egy sor oxidáció-redukciós reakciót eredményez, amelyek ezt követően citotoxicitást váltanak ki a sejtes stressz válaszok kiváltásával és a sejthalál stimulálásával [21]. Tanulmányok sora tárta fel, hogy az oxidatív stressz összefügg az elhízás kialakulásával. A reaktív oxigénfajok (ROS) túlzott szintje a mitokondriumok diszfunkciójához vezethet a légzési folyamat gátlásával, és csökkentheti az adipociták energiafelhasználását, és fordítva javíthatja a zsírszövetben az energiatárolást [22]. Az oxidatív stressz az adipokinek, például az adiponektin szekréciójának megzavarásával is elnyomja a zsírszövet endokrin funkcióit [23]. Az antioxidánsok megvédhetik a sejteket az oxidatív stressztől azáltal, hogy befogják a szabad gyököket és helyreállítják a sejtek működését. Az elmúlt években a természetes növényekből származó kémiai antioxidánsok, amelyeket „fitokemikáliákként” neveznek el, a kutatók érdeklődését felkeltették a betegségek megelőzésében és kezelésében, beleértve az elhízást és az elhízással összefüggő anyagcserebetegségeket is.

A vizsgált fitokémiai anyagok közül a kutatók nagyobb figyelmet fordítanak a polifenolokra, amelyek diétás ételekből, például zöldségekből és gyümölcsökből, valamint italokból, például gyümölcsléből, kávéból és teából származnak [30–35]. Tanulmányok kimutatták, hogy a polifenolok, például a kvercetin, a kurkumin és a resveratrol jótékony hatást gyakoroltak a lipid- és energia-anyagcserére, valamint a lehetséges testtömeg-változásra. Ebben az áttekintésben a polifenolok szerepére és mechanizmusára fogunk összpontosítani, beleértve a kvercetint, a kurkumint és a resveratrolt, valamint az elhízásra és a zsírszövet működésére.

2. Quercetin

A kvercetin a flavonoidok közül a leggyakoribb, és zöldségekben, gyümölcsökben, teában és borban található meg [36].

2.1. Hatás az elhízás sejttenyésztési modelljeire

2.2. Hatás az elhízás állatmodelljeire

2.3. Humán vizsgálatok és klinikai vizsgálatok kvercetin alkalmazásával az elhízás kezelésére

3. Kurkumin

A kurkumin a fűszeres kurkuma leg bioaktívabb polifenoljából származik [60]. A kurkumin számos biológiai funkciót fejt ki, beleértve az antioxidációt, a gyulladáscsökkentést és az antiangiogenezist különböző szervekben, beleértve a zsírszövetet is [60].

3.1. Hatás az elhízás sejttenyésztési modelljeire

A kurkumin jelentős hatással lehet az adipogenezisre. Az elsődleges humán adipocitákban és az egér 3T3-L1 adipocytákban a kurkumin kezelés elnyomta az adipogén gének expresszióját, a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor γ (PPARγ) és C/EBP α [61]. Az antiadipogén hatás mellett a kurkumin elnyomja a preadipocyták érett adipocitákká való differenciálódását is. Ahn és mtsai. kimutatta, hogy a kurkumin gátolta a 3T3-L1 adipocita differenciálódást azáltal, hogy gátolta a mitogénnel aktivált protein-kinázok aktivitását, beleértve az ERK-t, a JNK-t és a p38-at [62]. Egy másik jelentés azt mutatta, hogy a kurkumin adipocita differenciálódásra gyakorolt gátló hatását a PPAR szuppressziója közvetíthetteγ expresszió dózisfüggő módon humán adipocitákban [63]. Sőt, a kurkumin gyulladáscsökkentő hatást is mutatott. A kurkumin előkezelése gátolta a monocita kemoattraktáns fehérje (MCP-) 1, egy gyulladásgátló citokin, a 3T3-L1 adipociták szekrécióját [64].

3.2. Hatás az elhízás állatmodelljeire

A kurkumin jótékony hatást mutatott a testsúly csökkentésére és az energia-anyagcserére. Két hétig tartó magas étrendi kurkumin-kiegészítő táplálás patkányokban csökkentette az epididymális zsírszövetet és megnövelte a zsírsavat β-oxidáció, jelezve az energiafogyasztás növekedését a kurkuminkezelés után [65]. A kurkumin gyulladáscsökkentő funkciókat is mutatott. HFD által kiváltott elhízás és genetikai elhízás (ob/ob egerek) modellekben a kurkumin csökkentette a zsírszövet gyulladását azáltal, hogy csökkentette a makrofágok beszivárgását a zsírszövetbe és növelte az adiponektin termelést [66, 67]. A kurkumin antioxidáns hatást is mutatott. Az étrendi kurkumin (0,2–1 g/100 g étrend) elnyomta a magas zsírtartalmú lipidfelhalmozódást az epididymális zsírszövetben [65].

3.3. Humán vizsgálatok és klinikai vizsgálatok kurkumin felhasználásával az elhízás kezelésére

Ellentétben a kurkumin sejtekben vagy állatokban gyakorolt hatásaira vonatkozó tanulmányokkal, az elhízott személyeken végzett vizsgálatok korlátozottak. Az első klinikai vizsgálatot kurkuminnal kövérség kezelésére Mohammadi et al. [68]. Ebben a vizsgálatban az elhízott alanyokat egy kereskedelmi forgalomban kapható kurkuminnal (C3 Complex ®, 1 g/nap) kezelték egy biohasznosulás fokozóval, piperinnel (5 mg/nap) kiegészítve egy hónapig. Bár a súlyban, a testtömeg-indexben (BMI) vagy a testzsírban nem történt változás, a szérum triglicerid szintje szignifikánsan csökkent a kurkumin kezelés után, ami az inzulin hatásának javulását jelzi [68]. Egy másik randomizált, kettős-vak, crossover vizsgálatban Ganjali és Sahebkar kimutatták, hogy a C3 Complex (500 mg/nap) és a piperin (5 mg/nap) 30 napos kezelése csökkentette a gyulladásos citokinek IL-1 szérumszintjétβ és elhízott egyének IL-4-je [69], jelezve a kurkumin gyulladáscsökkentő aktivitását az elhízás terápiájában. Ezenkívül az orális kurkumin-kiegészítés (1 g/nap 30 napig) hatékonyan csökkentette az oxidatív stressz terhelését elhízott egyéneknél [70].

Noha a kurkumint klinikai vizsgálatokban alkalmazták az elhízás kezelésében, gondosan meg kell vizsgálni a kurkumin sokoldalú farmakológiai jellegét és farmakokinetikáját, valamint a kurkumin mellékhatásait az elhízás terápiájában. Az Egészségügyi Világszervezet és az Élelmezési és Mezőgazdasági Szervezet közös jelentése szerint a kurkumin ajánlott maximális napi használata 1 mg/testtömeg-kg [71]. Néhány tanulmány azonban kimutatta, hogy a kurkumin krónikus alkalmazása májtoxicitást okozhat [72], és a kurkumin nagy dózisa emésztőrendszeri zavart, gyulladt bőrt és mellkasi feszültséget okozhat előrehaladott hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél végrehajtott II. Fázisú vizsgálatban [73].

4. Resveratrol

A rezveratrol (3,5,4′-trihidroxi-transz-stilbene) egy kicsi polifenolos vegyület, amelyet jól ismertek a vörös szőlő, vörösbor, földimogyoró és őrölt dió alkotóelemeként [74, 75]. A resveratrol antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatást mutatott [76], és jótékony hatást mutatott számos betegség, köztük az elhízás és a cukorbetegség kialakulásának megakadályozásában [77].

4.1. Hatás az elhízás sejtkultúrájára és az ex vivo zsírszövet-kultúra modelljeire

4.2. Hatás az elhízás állatmodelljeire

4.3. Klinikai vizsgálatok Resveratrol alkalmazásával az elhízás kezelésére

Bár jelenleg több olyan klinikai vizsgálat zajlik, amely a resveratrol elhízásra gyakorolt hatását vizsgálja (lásd: http://clinicaltrials.gov) vagy befejeződött (lásd: Review [100]), egyiküket sem kifejezetten a resveratrol testre gyakorolt hatásának tesztelésére tervezték. elhízott személyek súlyváltozása. Egy randomizált kettős-vak keresztezett vizsgálatban Timmers és mtsai. kimutatta, hogy a napi 150 mg resveratrol-kezelés növelte az energiafelhasználást, csökkentette a szérum gyulladásos markereit, és csökkent az elhízott férfiak zsírszöveti lipolízise, valamint a plazma zsírsav- és glicerinszintje [101]. Egy másik tanulmányban Konings és mtsai. 30 napos resveratrol kezelés (150 mg/nap) hatásait vizsgálták az elhízott férfiak adipocita méretére és génexpressziós mintázatára. A szerzők megállapították, hogy a resveratrol-kezelés csökkentette a hasi szubkután adipociták méretét [102]. Egy másik jelentés azonban kimutatta, hogy a magas szintű resveratrol-kiegészítő kezelésnek nincs hatása az energiafelhasználásra, a zsírszövet-tartalomra és az anyagcsere-eseményekre [103]. A két jelentésből származó megfordított eredmények oka valószínűleg abban rejlik, hogy az elhízás kezelésére alkalmazott resveratrolt adagolták. Ez utóbbi jelentés 1500 mg/napot használt fel a kísérlethez [103]; ez az adag a Konings és mtsai. a tanulmányban használt [102].

5. Záró megjegyzések

Az elhízás kezelésére felhasználható új molekulák felkutatása során jó kilátások nyíltak a polifenolok számára. Sejtkultúrákból és állatmodellekből származó jelenlegi ismeretek arra utalnak, hogy a polifenolok, beleértve a kvercertint, a kurkumint és a resveratrolt, elhízott állapotban jótékonyan hatnak, potenciálisan enyhítve az intracelluláris oxidatív stresszt, csökkentve a krónikus alacsony fokú gyulladást, gátolva az adipogenezist és a lipogenezist, és elnyomva a preadipociták érett adipocitákká. Bár a kutatók korlátozott eredményeket kaptak a klinikai vizsgálatokból, még mindig nincs elegendő adat ezen polifenolok nagy dózisú és hosszú távú alkalmazásának alátámasztására az elhízás kezelésében.

Összeférhetetlenség

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.

A szerzők közreműködése

Yueshui Zhao és Bo Chen egyformán járultak hozzá ehhez a munkához.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81503093, 81602166 és 81672444 támogatásszám) és a Jiangsu tartomány Természettudományi Alapítványának támogatása (BK2014086) támogatja.