A leptin hatékony kezelés a hipotalamusz amenorrhoában

  • Keresse meg ezt a szerzőt a Google Tudósban
  • Keresse meg ezt a szerzőt a PubMed oldalon
  • Keresse meg ezt a szerzőt ezen a webhelyen
  • Levelezés céljából: [email protected]

Szerkesztette: Jeffrey M. Friedman, The Rockefeller University, New York, NY, és jóváhagyta 2011. február 25-én (2010. október 26-án kapott felülvizsgálatra)

leptin

Absztrakt

A hipotalamusz amenorrhoát (HA) a menstruációs ciklusok leállása jellemzi a hipotalamusz-hipofízis-gonád tengely diszfunkciója, a gonadotropin pulzilitásának rendellenességei és az azt követő ösztrogénhiány miatt. Ez a rendellenesség krónikus energiahiánnyal jár, amelyet általában megerőltető testmozgás, stressz és/vagy csökkent táplálékfogyasztás okoz, és a reproduktív korú nők amenorrhoea-eseteinek több mint 30% -át teszi ki (1). A meddőségen kívül a HA más neuroendokrin rendellenességekkel is társul, beleértve a pajzsmirigy, a növekedési hormon és a mellékvese tengelyének diszfunkcióját (2–7), valamint a csontvesztést (8, 9) és a törésekre való hajlamot.

Ezért randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztünk metreleptin kezeléssel HA-ban szenvedő nőknél. A vizsgálat végpontjai a reproduktív és a neuroendokrin funkciók változásai, a csontanyagcsere markerei, a csont ásványi sűrűsége (BMD) és a nyugalmi energiafelhasználás voltak. Korábbi nyílt kísérleti vizsgálatunkhoz képest ez a vizsgálat randomizált, placebo-kontrollos és lényegesen hosszabb időtartamú volt (36 hét), amely lehetővé tette a tanulmányi eredmények értékelését a spontán menstruációs ciklusok és/vagy a neuroendokrin változások hátterében hosszabb ideig.

Eredmények

Alapjellemzők.

Nem voltak szignifikáns kiindulási különbségek a metreleptinnel és a placebóval kezelt csoportok között az életkor, a súly, a testtömeg-index (BMI), a testzsír-összetétel, az amenorrhoea időtartama, a leptin-szint, az LH, a tüszőstimuláló hormon (FSH) tekintetében, ösztradiol és BMD (S1. táblázat és 1. ábra).

Test felépítés. Antropometriai változások a kezelés 36 hete alatt és az 52. héten tett utólagos látogatáson a testsúly (A), a testtömeg-index (B), az összes testzsír (C) és az összes testzsír százalékos aránya (D) alapján értékelve. Folyamatos fekete vonalak jelentik a metreleptinnel kezelt csoportot; szürke szaggatott vonalak jelentik a placebóval kezelt csoportot. A metreleptin-kezelés idővel szignifikáns hatást gyakorolt ​​a teljes testzsírra (P = 0,02) és a teljes testzsír százalékára (P = 0,01).

Tantárgy befejezése.

A vizsgálatba bevont 20 résztvevő közül 11-et véletlenszerűen osztottak be metreleptinhez, kilencet placebóhoz. A metreleptinnel kezelt csoport egyik résztvevője azért vonult ki a vizsgálatból, mert az alaplátogatás után nem sokkal az injekció beadásának helyén kialakult reakciók alakultak ki. Így az 1. táblázatban, valamint az S1 és S2 táblázatokban szereplő elemzések 10 metreleptinnel kezelt alany eredményeit tartalmazzák. A metreleptinnel kezelt csoport 11 résztvevője közül hét, a placebóval kezelt csoportban kilenc résztvevőből hat fejezte be a teljes vizsgálatot (2. és S3. Táblázat). A metreleptinnel kezelt résztvevők közül egy a 24. héten teherbe esett, egyet pedig a 28. héten abbahagytak a vizsgálatból a tartós fogyás miatt, a vizsgálati gyógyszeradag módosítása ellenére (SI anyagok és módszerek). A metreleptinnel kezelt csoport egyik résztvevője a 24. héten, három résztvevő a placebóval kezelt csoportból a 4., 16. és 24. héten úgy döntött, hogy nem folytatja a vizsgálatot utazás miatt.

A neuroendokrin tengelyek és a csontforgalom markereinek változásai az idő múlásával

Egyéni adatok a menstruáció jelenlétéről, a metreleptin dózisáról és a testtömegről: Kezelési csoport

Súly, testösszetétel és anyagcsere arány.

Leptin, szabad Leptin és Antileptin antitest szintek.

Teljes és szabad leptinszint és a menstruáció helyreállítása. (A) A teljes leptinszint a kezelés 36 hete alatt és az 52. heti utólátogatáson. A folytonos fekete vonal az átlagos teljes leptinszintet jelenti a metreleptinnel kezelt csoportban; a szürke szaggatott vonal az átlagos teljes leptinszintet jelenti a placebóval kezelt csoportban. A szérum teljes leptinszintje a metreleptinnel kezelt csoportban szignifikánsan megemelkedett a placebóval kezelt csoporthoz képest (P 10 ng/ml a midlutealis fázisban (18). Az egyik alany, aki 8 hetes metreleptin terápia után folytatta a menstruációt, és továbbra is a rendszeres menstruációs ciklus a 24. héten teherbe esett. Az öt metreleptinnel kezelt alany közül, akik visszanyerték a menstruációt, és befejezték a vizsgálatot, háromnak menstruációja volt az 52. heti követő látogatásig. A két résztvevő közül, a kezelés első 4 hetében egyszer volt menstruációja, a másiknak rendszeres menstruációja volt a 32. héttől kezdődően. Egy további placebóval kezelt alanynak menstruációja volt az 52. heti utólátogatáson.

Hormonszintek.

Csontanyagcsere.

Nem volt szignifikáns különbség a BMD kezelési csoportjai között az ágyéki gerincnél (P = 0,97), a csípőnél (P = 0,51), a sugárnál (P = 0,76), vagy összesen (P = 0,34) 36 hét felett. A csontanyagcsere biokémiai markereinek változását az 1. és az S2. Táblázat foglalja össze. Az oszteokalcin szintje, amely a csontképződés markere, a metreleptin kezeléssel a 4. hétre gyorsan emelkedett, és a 36 hetes vizsgálat során szignifikánsan magas maradt a placebo kezeléshez képest (P = 0,0019 kezelési hatás szerint). Az oszteokalcin szintje az 52 hetes utólagos látogatás alkalmával visszatért az alapszintre. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között a csont-specifikus alkalikus foszfatáz (BSAP), a csontképződés másik markere vagy az osteoprotegerin, az oszteoklasztogenezist gátló faktor szintjeiben a vizsgálat időtartama alatt (P = 0,29, illetve P = 0,17). . A csontreszorpció markereit tekintve az 1. típusú kollagén (NTX): kreatinin arány vizeletbeli N-telopeptidjeiben nagyobb volt a növekedés a placebo csoportban, mint a metreleptin csoportban (P = 0,0282 kezelési hatás szerint). Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az 1-es típusú kollagén (CTX) C-telopeptidjeiben a vizsgálat időtartama alatt (P = 0,39).

A Metreleptin terápia biztonsága.

Az egyik alanynak az injekció beadásának helyén helyi reakciók alakultak ki eritemás kiütésekkel a metreleptin megkezdése után néhány héten belül. Kilépett a vizsgálatból, és a tünetek 1 héten belül spontán megszűntek. Egy másik metreleptin-terápiában részesülő személy tartósan fogyott (több mint 8% -kal az alapvonaltól), és kivonult a vizsgálatból. Megállapítottuk, hogy az antileptin antitestek nem semlegesítő antitestek. A vizsgálati gyógyszerrel vagy eljárásokkal kapcsolatos egyéb klinikailag jelentős mellékhatást nem figyeltek meg.

Vita

Ebben a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 36 hetes kezelési vizsgálatban a metreleptin beadása a leptinhiány kijavítására HA-ban szenvedő nőknél a menstruáció helyreállítását eredményezte (> 50% ovulációs); az ösztradiol, a progeszteron és az fT3 szintjének emelkedése; a kortizolszint csökkenése; az IGF1: IGFBP-3 arány és az osteocalcin szint növekedése; és a vizelet NTX: kreatinin arányának stabilizálása. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a hypoleptinemia jelentősen hozzájárul a HA-val kapcsolatos reproduktív, neuroendokrin és csont eltérésekhez.

Ezenkívül bebizonyítottuk, hogy a metreleptin helyettesítésével jelentősen megnőtt az ösztradiol és a progeszteron szintje. Ebben a vizsgálatban az LH-szint változását nem találtuk, ellentétben az előzővel, amely az LH pulzilitását a gyakori, egyéjszakás vérvétel alapján értékelte. A jelen vizsgálatban összegyűjtött vérmintákat nem időzítették a menstruációs ciklusok szempontjából, és az LH és az FSH szekréciójának pulzáló jellege miatt a mért szintek nem tükrözhetik pontosan az átlagos szint és/vagy a pulzilitás változását. A metreleptinnel végzett kezelés javul a reproduktív funkcióval más leptinhiányos állapotokban, ideértve a veleszületett leptinhiányt (23) és a lipodystrophiát (26), kontrollálatlan kísérleti vizsgálatokban.

A leptin számos mechanizmus révén javíthatja a BMD-t, közvetve a neuroendokrin tengelyekre gyakorolt ​​hatások révén (például az ösztradiol és az IGF1 növekedése és a kortizol csökkenése, amint azt itt bemutatjuk) és/vagy a csontra gyakorolt ​​közvetlen hatások révén. Legutóbb Lawson és mtsai. (30) kimutatta, hogy a HA-ban szenvedő nők hypercortisolemiában szenvedtek, és a kortizol szint negatívan társult a BMD-vel az elülső – hátsó gerincnél, az oldalsó gerincnél és a csípőnél. A növekedési hormon tengelyének megváltoztatását, különösen az alacsony IGF1-koncentrációkat szintén javasolják, hogy hozzájáruljanak az anorexia nervosa-hoz társuló csontvesztéshez (27, 28, 31, 32). A kortizol és a növekedési hormon tengelyeinek működési zavarai az ivarmirigy-tengely mellett megmagyarázhatják az ösztrogénpótlás következetlen hatékonyságát a BMD helyreállításában HA-val rendelkező nőknél (33).

A leptinnek számos közvetlen hatása van a csontanyagcserére is. A keringő leptin a csontvelő sztrómasejtjeire hat, egerekben inkább oszteogén, mint adipogén út felé irányítja őket (34–36). Tanulmányok kimutatták, hogy a leptin kezelés közvetlenül növeli az oszteoblasztok proliferációját és csökkenti az oszteoklasztogenezist in vitro és in vivo (37, 38). Azt, hogy a hormonszint változásai és/vagy a leptin közvetlen hatásai milyen mértékben járulnak hozzá a csontképződés markereinek növekedéséhez, még meg kell határozni. Ésszerű azt feltételezni, hogy a krónikus metreleptin-kezelés hosszabb időn keresztül javíthatja a BMD-t, tekintettel a metreleptin jótékony hatására mindezen neuroendokrin tengelyek helyreállításában. Ez a hatás még bizonyítatlan.

Így az ebben a tanulmányban alkalmazott energiafogyasztás és táplálékfelvétel mértéke korlátozottnak bizonyult, de a szükséges érzékenységi szintet előzetesen nem ismerték. Az energiafogyasztás 24 órás mérése közvetlen kalorimetriával pontosabb ábrázolást eredményezne, de ezt a módszert nem lenne könnyű megvalósítani egy hosszú távú, randomizált vizsgálatban. A tanulmány másik elméleti korlátja a visszavonási arány. A beavatkozás intenzitása és a vizsgálat befejezéséhez szükséges elkötelezettség szintje alapján a 20. hétre 10% -os, a 36. hétre 35% -os korai kivonási arány várható. Ezenkívül a fogyás potenciálisan aggodalomra ad okot egy karcsú és normál testsúlyú populációban, amelynek már kevesebb testzsírja lehet, mint a hasonló testtömegű kontrolloknál (42); ez a súlycsökkenés azonban dózisfüggő jelenségnek tűnik, amelyet korlátozni lehet, megfelelő figyelemmel kísérve és módosítva a dózist. Indokolt meghatározni egy olyan hatékony dózist, amely kedvezően befolyásolja a reproduktív paramétereket anélkül, hogy túlzott súlycsökkenést okozna, és az itt közölt eredmények bizonyítják, hogy az ilyen adagolás megvalósítható és valószínűleg egyedileg kell meghatározni.

Összefoglalva, ez a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat azt bizonyítja, hogy a hypoleptinemia áll a neuroendokrin tengelyek diszfunkciójában és a HA-val kapcsolatos csontanyagcserében. A metreleptinnel végzett fiziológiai dózisú kezelés biztonságos, hatékony terápiás lehetőség lehet. Amellett, hogy megpróbálja csökkenteni a testmozgást és/vagy növelni a táplálékfelvételt és a testsúlyt, a HA kezelésének szokásos kezelési módja az ösztrogén, amely nem kezeli megfelelően a meddőséget, az egyéb kapcsolódó neuroendokrin rendellenességeket vagy a csontvesztést. A metreleptinnel kezelt csoportban megfigyelt neuroendokrin normalizáció a placebóval összehasonlítva arra utal, hogy ennek a hormonnak a terápiás szerepe sokkal korábban jelentkezik, mint amilyen önmagában az életmódváltással érhető el. Hosszabb vizsgálatok folynak a metreleptin terápia BMD-re gyakorolt ​​hatásának meghatározására, és nagyobb vizsgálatokra van szükség a metreleptin biztonságosságának és hatékonyságának meghatározásához, mint ennek az állapotnak a kezelése.

Anyagok és metódusok

A tantárgyakat, a tanulmány tervezését, a biokémiai elemzést és más módszereket az SI anyagok és módszerek ismertetik. Röviden, az alkalmas alanyok 18 és 35 év közötti nők voltak, akik másodlagos HA-val rendelkeztek legalább 6 hónapig, egyidejűleg megerőltető testmozgással és/vagy alacsony testtömeggel. A résztvevőket véletlenszerűen, 1: 1 arányban osztották be metreleptin vagy placebo kapására.

Köszönetnyilvánítás

Az Amylin Pharmaceuticals, Inc. metreleptint adott ehhez a vizsgálathoz. Köszönetet mondunk Dr. K. Aronisnak a laboratóriumi munkáért. Köszönetet mondunk Dr. J. Chan-nak a vizsgálat kezdeti szakaszában betöltött szerepéért. Ezt a projektet a DK58785, a DK79929, a DK81913 és az AG032030 Nemzeti Diabétesz, emésztőrendszeri és vesebetegségek ösztöndíjai támogatták. A C.S.M. A laboratóriumot a Beth Israel Deaconess Medical Center diszkrecionális támogatásával és az Amylin Pharmaceuticals, Inc. által nyújtott kis támogatással is támogatják, amelyet a Beth Israel Deaconess Medical Center-n keresztül adnak át. Támogatást kaptak az UL1 RR025758 és az M01-RR-01032 támogatásoktól is (a Harvard Klinikai és Transzlációs Tudományos Központhoz) az Országos Kutatási Források Központjától. G.M. támogatást nyújtott az Európai Unió Ötletei Program, a LeptinMS 202579 független támogatást indító Európai Kutatási Tanács és a Telethon-Juvenile Diabetes Research Foundation támogatása GJT08004.

Lábjegyzetek

  • ↵ 1 Kinek kell címezni a levelezést. E-mail: cmantzorbidmc.harvard.edu .