A leptin elhízásban és fogyásban betöltött szerepének felülvizsgálata

Absztrakt

A fogyás fenntartása gyakran sikertelen az energiamegtakarító anyagcsere-adaptációk miatt. Rágcsálókon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a leptinszint csökkenése a fogyás során jelzi az agy számára az etetés fokozását és az energiafelhasználás csökkentését. A JCI ebben a számában Rosenbaum et al. megvizsgálta ezt a koncepciót elhízott betegeknél, akik lefogytak és 10% -kal alacsonyabban maradtak a kezdeti súlyuk alatt (lásd a kapcsolódó cikket a 2583. oldalon kezdve). A vizuális táplálék-ingerekre adott agyi aktivitás reakcióit funkcionális MRI segítségével vizualizálták. A leptin szint fogyás és fokozott agytevékenység során csökkent az ételbevitel érzelmi, kognitív és érzékszervi szabályozásában érintett területeken. A leptinszint helyreállítása fenntartotta a fogyást és megfordította az agyi aktivitás változását. Így a leptin kritikus tényező, amely összekapcsolja a csökkent energia-készleteket az étkezési szokásokkal. Potenciálisan a leptin-terápia fenntarthatja a fogyást azáltal, hogy felülírja az energiamegtakarítás iránti tendenciát.

Az elhízás az étkezés és az energiafogyasztás közötti egyensúlyhiány miatt következik be, amely a zsír túlzott felhalmozódásához vezet a zsírszövetben, a májban, az izomban, a hasnyálmirigy-szigeteken és más, az anyagcserében részt vevő szervekben. Az elhízás növeli a cukorbetegség, a koszorúér-betegség, a zsírmáj, az epekő, az alvási apnoe, az ízületi gyulladás és a rák kockázatát, és lerövidítheti az élettartamot (1). A táplálkozás és az energiaháztartás neurobiológiájának ismereteink hasznosak voltak a zsír- és bél eredetű hormonok és célpontjaik felfedezésében a hipotalamuszban (2, 3) (ábra (1. ábra). 1). Az evés azonban összetett magatartás, amelyet nemcsak a tudatos döntéshozatal határoz meg, hanem olyan környezeti tényezők is alá vannak vetve, mint az ételek elérhetősége és tulajdonságai, valamint a társadalmi és kulturális normák. Az elhízás megelőzését és kezelését megkönnyíti annak jobb megértése, hogy a jutalom, a megismerés és az etetés végrehajtásának irányításában részt vevő agyterületek felülírhatják-e az anyagcsere szabályozását.

A Ghrelin a gyomorban termelődik, és erősen stimulálja az étvágyat az agyban. Amellett, hogy fokozza a tápanyagok izom-, máj- és zsírfelvételét, az inzulin az agyban elfojtja az ételbevitelt. A bélből származó peptidek, például a GLP-1, fokozzák az inzulin felszabadulását a hasnyálmirigyből. A leptinszint csökken a súlycsökkenés során, és jelzi a hipotalamusznak, hogy ösztönözze az etetést, csökkentse az energiafelhasználást és elősegítse a súly visszanyerését. Mint Rosenbaum és mtsai. mutassa be a JCI ebben a számában (4), hogy a fogyás alatti alacsony leptinszint szintén növeli az étkezési magatartás döntéshozatalában részt vevő agyterületek aktivitását és jutalmazza. Így a testsúlycsökkenés során a leptinszint csökkenésének megakadályozása hormonpótlás útján felülírhatja a homeosztatikus és viselkedési tendenciákat az energiatakarékosság és a fogyás visszaszerzése érdekében a fogyókúra során. A kép a gasztroenterológia engedélyével módosult (23). CCK, kolecisztokinin; GLP-1, glukagonszerű peptid – 1; GRP, gasztrint felszabadító peptid; NMB, neuromedin B; OXY, oxyntomodulin; PAI-1, 1 plazminogén aktivátor inhibitor; PP, hasnyálmirigy-polipeptid; PYY, YY peptid; RBP4, retinol-kötő fehérje – 4.

A kalóriakorlátozás logikus stratégia a súlycsökkentéshez, de hosszú távon nem tartható fenn, részben a fokozott éhség és az anyagcsere csökkenése miatt, amelyek elősegítik az energiatakarékosságot és visszanyerik a testsúlyt. A JCI aktuális számában Rosenbaum et al. írja le az agyi aktivitás sajátos mintáit az agykéregben, a limbikus területeken és a hipotalamuszban, amikor a csökkent testsúlyú betegeket vizuális ételingerekkel mutatták be (4). Érdekes, hogy a leptin visszaállítása a súlycsökkenés előtti szintre megfordította az agyi aktivitás változását, miközben megakadályozta a súly visszanyerését. Így a hipotalamusz idegsejtjeinek szabályozása mellett az anyagcsere-jelek, például a leptin, a vizuális és egyéb érzékszervi információk feldolgozásának váratlan hatásai révén magával ragadhatják az étel érzékelését.

Leptin hullámvölgyei

A leptin szintje gyorsan csökken az éhgyomorra reagálva, és mély változásokat vált ki az energiaegyensúlyban és a hormonszintben (5, 6). Az alacsony leptinszint túltáplálást indukál, és elnyomja az energiafelhasználást, a pajzsmirigy és a reproduktív hormonokat, valamint az immunitást (5, 8–10). Rágcsálókban az alacsony leptinszint növeli az orexigén peptidek szintjét és csökkenti az anorexigén peptidek szintjét (3, 5). A leptinpótlás megfordítja ezeket a változásokat az anyagcserében, az immunitásban, valamint a hormonok és a hipotalamusz neuropeptidek szintjében (5, 8–10). Ezenkívül a leptin helyreállítása zsírsejt nélküli betegeknél (lipodystrophia) javítja a reproduktív funkciót, és megfordítja a kóros lipid- és glükóz-anyagcserét (11, 12). Ezek a vizsgálatok együtt bizonyítják, hogy a leptin domináns szerepe az agy energiahiányának jelzése (6). Teleológiailag a csökkent leptinszint által közvetített adaptációk kialakulhatnak az éhezés fenyegetése elleni védelemként az energiafelhasználás korlátozásával és a zsír formájában történő energiatárolás fokozásával (5, 6). A modern környezetben, ahol az étel bőséges és a testmozgás ritka, ez az anyagcsere-hatékonyság hajlamosít az elhízásra.

Korábbi tanulmányokban Rosenbaum és mtsai. megvizsgálta azt az elgondolást, hogy a leptin kritikus jel a kalória korlátozás által kiváltott metabolikus változások esetén az emberekben (13, 14). Az elhízott alanyok folyékony étrendet kaptak a szokásos súlyuk megtartása érdekében több hétig, vagy csökkentett kalóriatartalmú folyékony étrendet kaptak, hogy fenntartsák a 10% -os súlycsökkenést. A hipotézis szerint a leptinszint csökkenése a súlycsökkentett állapotban csökkentené az energiafelhasználást és elősegítené a súly visszanyerését. A leptin hormonpótlás megakadályozta a plazma leptinszint csökkenését és helyreállította az energiafelhasználást azáltal, hogy növelte a vázizom munka hatékonyságát, a szimpatikus idegrendszer tónusát és a pajzsmirigyhormont a súlycsökkenés előtti szintre (13, 14). Ezek a változások a súlycsökkentés fenntartásával jártak (13, 14).

Képalkotó leptin aktivitás az emberi agyban

Bár az állatokon végzett vizsgálatok feloldották a hipotalamuszban és az agytörzsben lévő áramköröket, amelyeket a bélből és a zsírból származó peptidek befolyásolnak, ezek a tanulmányok nem foglalkoznak az étkezési viselkedés kognitív és érzelmi vonatkozásaival (3, 5, 6). Az étvágy az étkezési motiváció szubjektív érzése. Az éhséget, a jóllakottságot és a jóllakottságot felülírhatja a vágy. Étkezési preferenciáinkat és étkezési szokásainkat a múlt tapasztalatai formálják, és a látás, az illat és az ízérzet is befolyásolja őket. Az étkezési magatartás komplex kölcsönhatással jár a pszichológiai és fiziológiai folyamatok között, amelyet az állatmodellek nem tudnak megfelelően feltárni. Az emberek biztosítják a megfelelő modellt annak érzékeltetésére, hogy az érzékszervi és hormonális jelek hogyan hatnak egymással szubjektív és fiziológiai változások kiváltására az energia-anyagcserében.

Rosenbaum és mtsai. bemutassa az agyi aktivitás alapos leírását különböző súlyállapotok és leptinszintek mellett (4). A kezdeti súlynál a vizuális élelmiszer-ingerek aktivitást váltottak ki az agyi területeken, amelyek részt vesznek az energia homeosztázisban, az autonóm és hormonális szabályozásban, valamint az étkezési magatartás érzelmi és végrehajtói ellenőrzésében. A hipotalamusz, az amygdala, a hippocampus, a parahippocampus és a cinguláris gyri, valamint a frontális és parietális kéreg fokozott aktivitást mutatott. Ezzel szemben a súlycsökkentett állapot az agytörzs, a parahippocampalis gyrus, a culmen és a globus pallidus fokozott aktivitásával, valamint a frontális és temporális kéregben a döntési funkciókban részt vevő területekkel járt. Az előrejelzés szerint a leptin-helyettesítés a súlycsökkentett állapotban megfordította az agy aktivitását a kezdeti súlynál megfigyelt mintával. Ezeket a megállapításokat megerősíthette az étvágy szubjektív értékelésének felvétele és a keringő metabolikus tényezők mérése a leptin kívül. Ezenkívül a BOLD jelek nem tudják megállapítani, hogy a leptin által érintett agyrégiók közvetlenül vagy közvetve vannak-e megcélozva.

Ennek ellenére a tanulmány kiterjeszti az agyi válaszok legutóbbi feltérképezését veleszületett leptinhiányos betegeknél (15, 16). Farooqi és mtsai. megállapította, hogy a leptinhiányos állapotban a kedvelt ételek képei étkezési vágyat váltottak ki akkor is, amikor az alanyok éppen ettek (15). Ezzel szemben a leptin-kezelés után a jól kedvelt ételek képe csak böjt alatt evési vágyat váltott ki (15). Ez utóbbi hasonló volt a normál alanyokhoz, és kapcsolódott a leptin azon képességéhez, hogy elnyomja az aktivitást a striatumban, egy olyan régióban, amely részt vesz az élvezetben és jutalmazza az ételeket (15). Baicy és mtsai. megfigyelték, hogy a leptinpótlás csökkentette az ételbevitelt és a súlyt, és ez az éhséggel kapcsolatos régiókban csökkent agyi aktivitással járt (16). Másrészt a leptin fokozta az agyi aktivitást a jóllakottsághoz kapcsolódó területeken (16).

Az elhízás terápiájának következményei

Rosenbaum és mtsai korábbi tanulmányai. kiderült, hogy a leptinhiány elősegítette a testsúly visszaszerzését az étvágy stimulálásával és az energiatermelés csökkentésével (13, 14). A jelenlegi vizsgálatban a leptin csökkenése kulcsfontosságú metabolikus jelként szolgált a vizuális táplálék-ingerek jutalmának és végrehajtó kontrolljának modulálására (4) (ábra (1. ábra). 1). Az a képesség, hogy a leptin helyettesíti ezeket a változásokat, arra utal, hogy maga a leptin vagy a leptin jelátvitelt serkentő gyógyszerek megkönnyíthetik a fogyás fenntartását. Valójában a leptinpótlás növelte a fogyókúra, a szibutramin hatását az étrend által kiváltott elhízott patkányokban azáltal, hogy tovább csökkentette a táplálékfelvételt és stimulálta a zsírsav-oxidációt (17). Hasonlóképpen lehetséges, hogy a leptinszint csökkenésének megakadályozása hormonpótlás révén fenntarthatja a fogyókúra vagy a gyógyszeres kezelés hatásait elhízott betegeknél.

Egy másik terület, amely további vizsgálatot érdemel, az, hogy az elhízott, aránytalanul alacsony leptinszinttel rendelkező egyének részesülhetnek-e előnyben a leptin-kezelésben. Ez a stratégia hasonló a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek inzulinkezeléséhez, amelyet a hasnyálmirigy β-sejtjeinek elégtelenségéből származó relatív inzulinhiány jellemez. Populációs vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízott személyek körülbelül 10% -ának alacsony a plazma leptinszintje (6). Ezek az elhízott egyének valóban leptinhiányosak? Az alacsony leptinszint elhízást jelent-e az élet későbbi szakaszaiban? Az emberek és a rágcsálók, akiknél a leptint kódoló gén heterozigóta mutációja van, részleges leptinhiányt, megnövekedett testzsírt, valamint rendellenes glükóz- és lipid-anyagcserét mutatnak (18, 19). A csökkent leptinszint megelőzheti az elhízást, és megjósolhatja a súlycsökkenés gyenge eredményét (20, 21). Így a részleges leptinhiány szűrésével azonosítani lehet az elhízott egyéneket, akiknek szükségük van leptinpótló kezelésre. Az emberi agy szerkezetének, kémiai tulajdonságainak és elektromos aktivitásának feltérképezése szintén betekintést nyújthat az élelmiszer-ingerek központi feldolgozását célzó terápiás stratégiákba.

Egerek és emberek

Rosenbaum és munkatársai ezek az elegáns és eredendően nehéz tanulmányok. és mások kiemelik a klinikai vizsgálatok lehetőségét (4, 13, 14–16). Több mint egy évtizeddel a leptin (2) felfedezése után mostanra tanulmányokat folytatunk, amelyek feltárják ennek a metabolikus hormonnak az emberi agyban kifejtett aktivitását. Hajlamos a klinikai vizsgálatokat „leírónak” vagy „mechanizmushiányosnak” jelölni. Éppen ellenkezőleg, a fent vázolt kísérletek átgondolt hipotéziseken, ötletes módszertanon és az adatok meggyőző értelmezésén alapulnak. Az eredmények mindenekelőtt embereknél alkalmazhatók. Kétségtelen, hogy az állatmodellek, különösen az egerek, továbbfejlesztették ismereteinket a molekuláris genetikában és megkönnyítették a preklinikai kísérleteket. De nehogy elfelejtsük, az egerek nem emberek! Valójában számos olyan eset fordul elő, amikor a nem megfelelő fogalmi paradigmákon alapuló állatmodellek látványos kudarcokhoz vezettek és valóban akadályozták az orvosi felfedezéseket. Tekintettel a közelmúltban a „pad-ágy melletti” vizsgálatra, örömteli látni a klinikai/betegorientált kutatások jól megérdemelt publikációját (4, 15, 16, 22). Ez a tendencia kétségkívül ösztönzi az elhízás és az anyagcserezavarok további kutatását.

Lábjegyzetek

Használt nem szabványos rövidítések: Merész, vér oxigénszint-függő.

Összeférhetetlenség: A szerző a Biomeasure/Ipsen Inc. kutatási támogatását kapta, és a Bristol-Myers Squibb Co., a Biomeasure/Ipsen Inc. és az Ethicon Endo-Surgery (Johnson & Johnson) tudományos tanácsadó testületeiben dolgozott.

Hivatkozás erre a cikkre: J. Clin. Invest. 118: 2380–2383 (2008). doi: 10.1172/JCI36284.

Lásd a kapcsolódó cikket a 2583. oldalon.