A liraglutid hatása az amilázra, a lipázra és az akut hasnyálmirigy-gyulladásra túlsúlyos/elhízott és normoglikémiás, prediabetes vagy 2-es típusú cukorbetegségben: a SCALE Klinikai Fejlesztési Program összesített adatainak másodlagos elemzése

Ebben a cikkben van egy javítás. Lásd:

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Az amiláz/lipáz aktivitás szintjének és az akut pancreatitis (AP) eseményeinek leírása a SCALE (Satiety and Clinical Adiposity - Liraglutide Evidence diabétessel vagy anélkül cukorbetegeknél) testsúly-kezelési vizsgálatokban.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Másodlagos elemzéseket négy vizsgálat összesített adatain végeztek (N = 5358, BMI ≥30, vagy 27–2, ≥1 komorbiditás mellett). Közülük 1723-nak normoglikémiája, 2789-nek prediabétese volt, 846-nak pedig 2-es típusú cukorbetegsége volt. A résztvevőket randomizáltuk 3,0 mg liraglutidra (n = 3 302), 1,8 mg liraglutidra (n = 211, csak 2-es típusú cukorbetegség) vagy placebóra (n = 1 845). A kiindulási jellemzők és az amiláz/lipáz aktivitás közötti összefüggéseket vizsgálták a kiinduláskor és a kezelés során.

EREDMÉNYEK 56 hét alatt a 3,0 mg liraglutid és a placebo összehasonlítva az átlagos szint 7% (amiláz) és 31% (lipáz) növekedésével járt. Az amiláz/lipáz szint hasonló változásait figyelték meg 1,8 mg liraglutiddal. Több résztvevő kapott 3,0 mg liraglutidot a placebóval szemben, amiláz (9,4% vs. 5,9%) és lipáz (43,5% vs. 15,1%) emelkedést, amely nagyobb vagy egyenlő a normál felső határával (ULN); kevesen emelkedtek ≥3 × ULN-t az amiláz (2) és ≥1 súlyfüggő komorbiditás mellett, vagy elhízással (BMI ≥30 kg/m 2), a csökkentett kalóriatartalmú étrend és a megnövekedett fizikai aktivitás kiegészítéseként (11,12 ). Mint más GLP-1RA esetén, AP-t is jelentettek klinikai vizsgálatokban és a liraglutid forgalomba hozatala utáni alkalmazásában (11,12).

A SCALE (Satiety and Clinical Adiposity - Liraglutide Evidence in diabétes és diabéteszes egyénekben) program összesített adatainak ennek a feltáró elemzésnek a célja az volt, hogy 1) leírják a liraglutid 3a fázisú klinikai vizsgálataiból származó alapszintű és hosszanti kezelés közbeni amiláz- és lipázadatokat. a súlykezelésben, ideértve a dózis-választ és a lehetséges viszonyokat a kiindulási jellemzőkkel, és 2) vizsgálja meg az amiláz és lipáz aktivitás kezeléssel összefüggő növekedése és az azt követő AP előfordulás közötti összefüggést.

Kutatási tervezés és módszerek

Résztvevők

Ez az elemzés négy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot foglal magában, amelyek a SCALE 3a fázisú klinikai vizsgálati programot tartalmazzák, amely 3,0 mg liraglutidot tartalmaz a testsúly kezelésére (1. ábra). A vizsgálatok tervét és elsődleges eredményeit korábban (17–20) tették közzé:

MÉRLEG elhízás és prediabétesz (1. kísérlet). Ez az 56 hetes, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat (n = 3731, ClinicalTrials.gov azonosító NCT00422058) a 3,0 mg liraglutid hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta a placebóval szemben (mindkettő az étrend és a testmozgás kiegészítéseként) olyan betegeknél, akiknek testtömeg-tömege ≥30 kg./m 2, vagy ≥27 kg/m 2 és ≥1 súlyfüggő komorbiditás. A 2-es típusú cukorbetegségben résztvevőket kizárták. 56 hét elteltével a randomizált prediabetes nélküli liraglutidon résztvevőket újrarandomálták, hogy vagy 3,0 mg liraglutidot folytassanak, vagy további 12 hétig placebóra váltsanak; a placebo résztvevők folytatták a placebót (17). A randomizált prediabéteszes résztvevőket legfeljebb 3 évig tanulmányozták a cukorbetegség új megjelenése szempontjából.

MÉRLEG cukorbetegség (2. próba). Ez az 56 hetes, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat (n = 846, ClinicalTrials.gov azonosító NCT01272232) a 3,0 mg liraglutid és az 1,8 mg liraglutid vagy a placebo (mindkettő az étrend és a testmozgás kiegészítéseként) hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta 2-es típusú cukorbetegség és BMI ≥27 kg/m 2 (19). 56 hét elteltével a résztvevőket további 12 hét szünet után tanulmányozták.

MÉRLEG Karbantartás (3. próba). Ez az 56 hetes randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat (n = 422, ClinicalTrials.gov azonosító NCT00781937) a 3,0 mg liraglutiddal bevitt alacsony kalóriatartalmú étrendet követően a testsúly visszanyerésének megelőzését vizsgálta a placebóval szemben (mindkettő az étrend és a testmozgás kiegészítéseként). ≥30 kg/m 2 vagy ≥27 kg/m 2 és ≥1 súlyfüggő komorbiditás (18). A 2-es típusú cukorbetegségben résztvevőket kizárták. 56 hét után a résztvevőket további 12 hét szünet után tanulmányozták.

MÉRLEG Alvási apnoe (4. kísérlet). Ez a 32 hetes, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat (n = 359, ClinicalTrials.gov azonosító NCT01557166) a 3,0 mg liraglutid hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta a placebóval szemben (mindkettő az étrend és a testmozgás kiegészítéseként) ≥ 30 kg testtömegű embereknél/m 2 és közepesen súlyos vagy súlyos obstruktív alvási apnoe (20). A 2-es típusú cukorbetegségben résztvevőket kizárták.

Az összes vizsgálatban résztvevőknek 500 kcal/nap hiányos étrendet írtak elő (maximum ~ 30% zsír, 20% fehérje, 50% szénhidrát energia) és fokozott fizikai aktivitást (≥150 perc/hét gyors séta). Azokat az embereket, akiknek kórtörténetében idiopátiás AP vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás szerepel, kizárták a SCALE programból. Az amiláz/lipáz szint (17–20) alapján nem voltak kizárási kritériumok.

Értékelések

A szérum amilázt és a lipázt a szűrés és a randomizálás során mértük, és körülbelül 3 havonta egyszer figyeltük a kezelés alatt, a kezelés végén és az utánkövetés során (2 hét és 3 hónap az utolsó adag után [Trials 1–3]) (7). Az amiláz- és lipázaktivitást enzimatikus kolorimetriás vizsgálattal (Roche Diagnostics, Mannheim, Németország) mértük egy központi laboratóriumban. Az amiláz ULN értéke 100 egység/l (3. kísérlet) és 112 egység/l (1., 2., 4. kísérlet) és lipáz esetében 60 egység/l (1–4. Kísérlet) volt. A megemelkedett amiláz/lipázszinteket, amelyek ≥3 × ULN-t jelentettek, „különös érdeklődésre számot tartó orvosi eseményként” kell jelenteni, a gyomor-bél traktus tüneteitől függetlenül, de csak AP-gyanú esetén vezethet a kezelés leállításához. Egyéb próbaértékelésekről lásd a megfelelő publikációkat (17–20).

A hasnyálmirigy-gyulladás értékelése

A SCALE-vizsgálatok során a hasnyálmirigy-gyulladás gyanúját előzetesen „különleges érdeklődésű orvosi eseményként” határozták meg, hogy biztosítsák a releváns információk időben történő és szisztematikus gyűjtését a mélyreható értékelés érdekében (7). Az AP diagnózisa a következő három kritérium közül kettő vagy több teljesítésén alapult: 1) jellegzetes hasi fájdalom, 2) amiláz és/vagy lipáz> 3 × ULN, és/vagy 3) a hasnyálmirigy képalkotásának jellegzetes megállapításai (ultrahang, számítógépes tomográfia), MRI). A hasnyálmirigy-gyulladás minden lehetséges esetét egy független, elvakult elbíráló bizottság bírálta el (7). A súlyosságot egy szakértő pankreatológus osztályozta az átdolgozott atlantai kritériumok szerint, a forrásdokumentumokban rendelkezésre álló információk felhasználásával (7,17,21). A 3. próba (a négy vizsgálat első megindítása) az ítélet végrehajtásakor folytatódott, és ezért az eseményeket post hoc módon ítélték meg ebben a vizsgálatban, ugyanolyan elvakult eljárást és alapszabályt követve, mint amennyire csak lehetséges, a másik három prospektíven elbírált próbának (7). Ha gyanú merül fel a hasnyálmirigy-gyulladásban, minden gyanús gyógyszert (beleértve a protokoll által engedélyezett gyógyszereket is) fel kellett függeszteni. A résztvevőket visszavonták, ha a hasnyálmirigy-gyulladás diagnózisát megerősítették.

A szponzor intézkedéseket hozott a hasnyálmirigy-gyulladás lehetséges eseményeinek azonosítására, amelyeket a vizsgálat nyomozói még nem azonosítottak (7). Az 1., 2. és 4. kísérlet lefolytatása során a szponzor folyamatos vak vizsgálatokat végzett egy előre definiált Orvosi szótár a szabályozási tevékenységekhez (MedDRA) segítségével a hasnyálmirigy-gyulladás lehetséges eseményeinek klinikai adatbázisában, amelyeket a kutatók még nem azonosítottak. Ez a keresés magában foglalta a megnövekedett amiláz/lipáz AE-jeit, valamint hasi fájdalom vagy hányás AE-k egyidejű jelentését (ami az amiláz/lipáz emelkedésének ± 30 napos időintervallumán belül jelentkezett). Hasonló retrospektív keresést végeztek a 3. próba esetében is.

A teljesség kedvéért az összes olyan esemény bekövetkezett ebben az elemzésben, amely az FDA rendelkezésére álló szabályozási 120 napos biztonsági frissítési jelentés adatainak megszakításával kezdődött (ami 1 621 további személyi megfigyelési évnek felel meg).

Statisztikai elemzések

Az alcsoportelemzésekhez a következő definíciókat használták: korcsoport, évek (2 (2), közepes (30–59 ml/perc/1,73 m 2) vagy súlyos (15–29 ml/perc/1,73 m 2); és glikémiás állapot (normoglikémia, prediabétesz, cukorbetegség) (eGFR a krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködésével (CKD-EPI) egyenértékű [22] segítségével számítva). A normoglikémiát (az 1., 3., 4. vizsgálat szempontjából releváns) úgy határozták meg, hogy nem rendelkezik prediabétessel vagy cukorbetegséggel Az 1. kísérletben ez megfelelt a következő három feltétel teljesítésének: HbA1c 2. Meg kell jegyezni, hogy a diabéteszes vizsgálat (2. kísérlet) résztvevői idősebbek voltak (átlagéletkor 54,9 év), és hogy a 2. kísérlet a 4. próbával együtt, több hím volt a többi vizsgálathoz képest (1. táblázat). Összességében a résztvevők 52,4% -ának volt normális veseműködése, míg 43,0, 4,5 és 0,1% -ának enyhe, közepes és súlyos vesekárosodása volt. és 4 a résztvevők hasonló arányban mutatták a vesefunkció állapotát, de a 3. kísérletben a résztvevők többségének (86,2%) normális ren al függvény (1. táblázat). A kiindulási jellemzőket az 1. táblázat részletezi.

Az amiláz és lipáz aktivitás kiindulási jellemzői és kategorikus megoszlása a 3. fázisú klinikai vizsgálatok randomizált résztvevői számára

Amiláz/lipáz aktivitás a kiindulási értéknél

Az 1. táblázat mutatja az amiláz/lipáz átlagos értékeit és kategorikus megoszlását az 1., 2., 3. és 4. kísérletben. A kiindulási értéknél az átlagos amilázérték a négy vizsgálatban 56,6 egység/l volt, és 149 résztvevő (2,8%) volt amilázzal ≥1 × ULN, 4 résztvevő (0,1%) ≥2 × ULN volt, és egyetlen résztvevő sem volt ≥3 × ULN (1. táblázat). A lipáz esetében a kiindulási érték átlagos értéke a négy vizsgálatban 36,2 egység/l volt, és 323-nál (6%) a lipáz ≥1 × ULN volt, 42-nél (0,8%) ≥2 × ULN volt, és 19-nél (0,4%) ≥3 × ULN (1. táblázat).

Kapcsolat a kiindulási jellemzők és az alapszintű amiláz/lipáz aktivitás között

Az amiláz- és lipázaktivitás átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva az 1. vizsgálatban (A és B) és a 2. kísérletben (C és D). A és B: Biztonsági elemzési készlet. A grafikonok geometriai eszközök. A körök geometriai középértékek az utolsó megfigyeléssel (LOCF). Az amiláz ULN meghatározása 112 egység/l. A lipáz ULN értéke 60 egység/l. Az 56. héten a liraglutiddal prediabétát nem szenvedő résztvevőket 1: 1 arányban újrarandomálták liraglutidra vagy placebóra. C és D: Biztonsági elemzési készlet. A grafikonok geometriai eszközök. A körök geometriai középértékek LOCF-fel. Az amiláz ULN meghatározása 112 egység/l. A lipáz ULN értéke 60 egység/l. Az 1,8 mg és a 3,0 mg liraglutid grafikonok gyakorlatilag egymásra helyezkednek.

Mindkét enzim esetében a liraglutiddal végzett aktivitás átlagos növekedése nyilvánvaló volt az első ütemezett méréskor (4 hét), és az aktivitás folyamatosan meghaladta a kiindulási értéket és a placebót, amíg a résztvevők továbbra is a kezelés alatt maradtak (1B – D. Ábra). Az átlagos amiláz/lipáz aktivitás a kiindulási értékek felé tért vissza, miután a liraglutid-kezelést abbahagyták (vagyis a kezelés utáni 12 hetes követési időszakokban) (1A – D. Ábra). A kezelési hatások hasonlónak tűntek a normoglikémiában, prediabéteszben és cukorbetegségben szenvedőknél (1. és 2. kísérlet) (1A – D. Ábra), és nem volt bizonyíték dózis-válaszra az 1,8 mg és a 3,0 mg liraglutid között (2. kísérlet) (ábra 1C és D).

Amiláz- és lipázszint-emelkedés a kezelés során bármikor (összesített adatok az 1–4. Vizsgálatból).

Az emelkedések többsége nem volt tartós. Egyik 3,0 mg liraglutiddal kezelt résztvevő sem tapasztalt megismétlődő megemelkedett amilázszintet ≥3x ULN ≥2 látogatás során (3. ábra). A 3,0 mg liraglutid és a placebo csoport résztvevőinek tizenegy (0,3%) és 3 (0,2%) csoportjában a lipáz ≥3 × ULN volt ≥2 látogatás során (3. ábra).

Az alapjellemzők és az amiláz/lipáz aktivitás változásainak időbeli összefüggése

A liraglutiddal végzett kezelést követően a következő jellemzők társultak az amiláz nagyobb mértékű növekedésével: az életkor növekedése, a férfi nem és a glikémiás állapot romlása (2. kiegészítő táblázat). Csak az életkor növekedésével járt együtt a liraglutiddal történő lipáz nagyobb emelkedése (2. kiegészítő táblázat).

Az alacsony kalóriatartalmú étrend okozta fogyás és az amiláz/lipáz aktivitás változása közötti kapcsolat

Azt is feltételeztük, hogy a hasnyálmirigy enzim szintjének kezeléssel összefüggő növekedése összefüggésben lehet-e a kezeléssel összefüggő glikémiás és/vagy testtömeg-javulással. Míg az első hipotézist a jelenlegi vizsgálatokkal nem lehetett tesztelni, a 3. kísérlet eredményei alapján az étrend által kiváltott ≥5% -os súlycsökkenés nem társult az amiláz vagy a lipáz aktivitásának változásával (az adatokat nem közöltük).

Megerősített hasnyálmirigy-gyulladásos események

A hasnyálmirigy-gyulladás gyanúja miatt elbírálásra elküldött összes AE és azok kimenetelének áttekintése a 4. ábrán található. Összesen 31 esetet tekintett át a külső eseménybíráló bizottság, ebből 14-et kezdetben a nyomozó azonosított, 17-et pedig a standardizált MedDRA. keresés az AE adatbázisban; 13 esetet igazoltak AP-ként, 12 olyan résztvevőnél, akik vagy 3,0 mg liraglutiddal kezelték az esemény kezdetén (n = 9, 0,3%), vagy korábban 3,0 mg liraglutiddal kezelték őket (n = 3, 0,1%), és 1 placebóval kezelt (0,1%) (2. táblázat). Minden megerősített eset az 1. próbából származik. Ha a liraglutiddal összefüggő mind a 12 esetet beleszámítjuk, a 3,0 mg liraglutid, 1,8 mg és a placebo eseményaránya 2,65, 0, illetve 0,44/1000 PYO. A fő kezelési és a követési periódusban bekövetkező AP események alapján a 3,0 mg liraglutiddal kezelt AP NNH értéke 322. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás nem igazolt eset (nem volt váratlan a rövid expozíciós idő miatt).

A megerősített AP események részletei