A metixinnel (GetGoal-M) nem megfelelően szabályozott 2-es típusú cukorbetegségben napi egyszeri reggeli vagy esti injekciók hatékonysága és biztonságossága

Bo Ahrén

1 Lundi Egyetem, Lund, Svédország

Aniceto Leguizamo Dimas

2 Centro de Investigación Clínica del Pacifico, Acapulco, Mexikó

Patrick Miossec

3 Sanofi Globális K + F, Párizs, Franciaország

Stéphane Saubadu

3 Sanofi Globális K + F, Párizs, Franciaország

Ronnie Aronson

4 LMC cukorbetegség és endokrinológia, Toronto, Kanada

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS

A lixisenatid (napi egyszeri 20 μg, a reggeli vagy esti étkezés előtt) hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata kiegészítő terápiában 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiket önmagában metforminnal nem lehet megfelelően kezelni.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Ez egy 24 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt 680, nem megfelelően kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél (HbA1c 7–10% [53–86 mmol/mol]). A betegeket randomizálták a lixisenatid reggeli (n = 255), a lixisenatidi esti (n = 255), a placebo reggel (n = 85) vagy a placebo esti (n = 85) injekciókra.

EREDMÉNYEK

A reggeli lixisenatidid injekció szignifikánsan csökkentette az átlagos HbA1c-értéket a kombinált placebóval szemben (átlagos változás −0,9% [9,8 mmol/mol] vs. −0,4% [4,4 mmol/mol]; a legkisebb négyzetek [LS] átlagos különbség a placebóhoz képest –0,5% [5,5 mmol/mol], P 13,9 mmol/L (250 mg/dl); megmagyarázhatatlan hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigy-eltávolítás, gyomor- vagy gyomorműtét vagy gyulladásos bélbetegség kórelőzménye; metabolikus acidózis, beleértve a diabéteszes ketoacidózist, kórtörténet a megelőző 1 évben szűrés; korábbi allergiás reakció bármely GLP-1 agonistára; és a gyomor-bélrendszeri betegség klinikailag releváns kórtörténete, hosszan tartó hányingerrel és hányással az elmúlt 6 hónapban.

A résztvevőket a négy kezelési ág egyikébe randomizálták: lixisenatid vagy placebo injekció reggel vagy lixisenatide vagy placebo injekció este (3: 1: 3: 1). A betegeket a szűrés során HbA1c-értékek (2) alapján rétegeztük. A lixisenatidot naponta egyszer szubkután adták ≤1 órával a reggeli vagy az esti étkezés előtt.

Végpontok és értékelések

Az elsődleges végpont a HbA1c abszolút változása volt a kiindulási értéktől a 24. hétig a reggeli injekciós kezelési csoportban, amelyet a módosított kezelésre irányuló szándék (mITT) populációban értékeltek, amely minden randomizált betegből állt, akik legalább egy adagot kaptak kettős-vak vizsgálati kezelés, és mind alapértéket, mind legalább egy kiindulási hatékonyságértékelést elvégzett. A fő másodlagos végpont a HbA1c redukció volt az esti injekciós karon.

A másodlagos végpontok a 24. hét kiindulási értékét értékelték a következő változók alapján: 1) a HbA1c 15,0 mmol/l (270 mg/dL) értéket elérő betegek százaléka a kiindulási értéktől a 8. hétig, FPG> 13,3 mmol/l (240 mg/dl) a 8. és 12. hét között, és az FPG> 11,1 mmol/l (200 mg/dl) vagy a HbA1c> 8,5% (> 69 mmol/mol) a 12. és 24. hét között. A mentési szükséglet megerősítését követően a szulfonilureák voltak az első lehetőség (kivéve, ha ellenjavallt, ha más mentő gyógyszer, de nem adható hozzá GLP-1 agonista vagy dipeptidil-peptidáz-4 inhibitor). Az inzulinkezelés rövid idejű (legfeljebb 5 napig tartó) alkalmazását (pl. Akut betegség vagy műtét miatt) nem tekintették mentő terápiának.

Az antilixisenatid antitestek állapotát és koncentrációját négy fő időpontban határoztuk meg a fő 24 hetes kezelési periódus alatt (kiindulási alapon, valamint a 2., 4. és 24. héten) validált vizsgálattal (Biacore).

statisztikai elemzések

Az elsődleges hatékonysági változót ANCOVA modell alkalmazásával elemeztük kezelési ágakkal (reggeli injekciós lixisenatid és placebo; esti injekciós lixisenatid és placebo), a HbA1c és a BMI szűrésére szolgáló randomizációs rétegeket, valamint az országot rögzített hatásokként, és az alap HbA1c értéket kovariátorként. Az ANCOVA modellben a reggeli és az esti injekciós placebo karokat külön kezelésekként vették fel, de az eredmények bemutatásakor és az összehasonlítás során a megfelelő kontraszt alkalmazásával egy csoportként egyesítették őket. A hiányzó adatok számbavételére egy utolsó megfigyeléssel továbbított megközelítést alkalmazták, a HbA1c értékként a 24. héten az utolsó rendelkezésre álló alapkezelés utáni HbA1c-mérést véve HbA1c-értékként. Az egyes lixisenatid karok és a placebo kombinált csoportok közötti különbségek és kétoldalas 95% -uk A CI-ket és a P-értékeket az ANCOVA keretein belül becsültük meg.

680 beteg bevonását (255 minden lixisenatid reggeli vagy esti injekciós karban és 85 minden placebo reggeli vagy esti injekciós karban) úgy számoltuk, hogy 97% -os hatalmat biztosít az abszolút érték 0,5% (5,5 mmol/mol) különbségének kimutatására. a HbA1c változása a kiindulási értékről a 24. hétre a lixisenatid és a placebo között.

A 24. hét összes folyamatos másodlagos változóját hasonló megközelítéssel elemeztük ANCOVA modellel, amelyet az elsődleges hatékonysági elemzéshez írtak le. A kategorikus másodlagos változók (a HbA1c-vel rendelkező betegek százalékos aránya 1. táblázat). Az átlagos kezelési expozíció a kezelési csoportokban hasonló volt: 550 nap (78,6 hét) kombinált placebo esetén, 544 nap (77,7 hét) a lixisenatid reggel és 516 nap (73,7 hét) az esti lixizenatid injekciós karok esetében. A 24 hetes fő kezelési időszak végén azon betegek aránya, akik napi 20 μg céldózist kaptak, mind a reggeli, mind az esti lixisenatid csoportban 92,2% volt, a placebo csoportban pedig 97,1%.

Asztal 1

Demográfiai és kiindulási jellemzők (biztonsági populáció)