A Lorcaserin beadása csökkenti az agyközpontok aktiválódását az ételjelekre reagálva, és ezek az érzelmekkel és a türelemmel kapcsolatos változások összefüggésben vannak a fogyás hatásával: 4 hetes randomizált, placebóval kontrollált, kettős-vak klinikai vizsgálat

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás egyre növekvő probléma az iparosodott országokban, ahol a lakosság körülbelül egyharmada elhízott, és számos egészségügyi problémával társult, beleértve a cukorbetegséget, a szívbetegségeket, a különböző típusú rákokat és a várható élettartam csökkenését (1). Így egyértelműen szükség van az elhízás új kezelésének kidolgozására. Ilyen közelmúltbeli kezelés a lorcaserin, egy szelektív szerotonin-5-hidroxi-triptamin 2c (5-HT2c) receptor agonista.

A szerotonerg agonisták, például a fenfluramin korábbi felhasználása az 5-HT2 receptorok nem szelektív aktivációjához kapcsolódott, amely különféle szívproblémákhoz vezetett (2). Mivel azonban egy 5-HT2c receptor antagonista blokkolta a fenfluramin súlycsökkentő hatásait, az 5-HT2c receptorok lorcaserin általi szelektívebb aktiválása látszólag szívkockázat nélkül eredményezné ezt az elhízás elleni előnyt (3). Az 5-HT2c receptorok kiütő egereinek testtömege nagyobb a rendellenes táplálékfogyasztás következtében, ami tovább megerősíti ennek a receptornak az elhízásban betöltött szerepét (4). Ezek az állatok a metabolikus hormonokban változást mutatnak, fejlesztik az inzulin- és leptinrezisztenciát, és emellett a hosszú étkezési idő és gyakoriság mellett csökkent glükóz tolerancia (4,5). Hasonló mechanizmus járulhat hozzá a lorcaserinnel kezelt betegeknél az éhomi szérum glükóz, az összkoleszterin, a trigliceridek és a vérnyomás szintjének jelentős javulásához (6–8).

Az 5-HT2c receptorok szinte kizárólag a központi idegrendszerben (CNS) helyezkednek el, ideértve a talamuszt és a hipotalamust is, amelyekről ismert, hogy részt vesznek a takarmányozás szabályozásában, de a magasabb agyi és felülről lefelé irányuló folyamatokban érintett kortikális területeken is ( 9–11). Az 5-HT2c receptorok aktiválása a rágcsáló agyban, főleg a hipotalamuszban olyan kaszkádot indít el, amely serkenti az α-melanokortin-stimuláló hormon felszabadulását, amely a melanokortin-4 receptorokra hat az étvágy szabályozására (12–14). Ez az út aktiválhatja a kortikális területeket is, mert bizonyíték van arra, hogy a melanokortin-4 receptorok az egerek kérgében csökkentik a táplálékfelvételt (15,16).

A lorcaserin súlycsökkenésének hátterében álló mechanizmusok emberben még nem tisztázottak teljesen. Számos nagy tanulmány kimutatta, hogy a lorcaserin hatékony testsúlycsökkentő szer, a teljes testtömeg-veszteség átlagosan meghaladja az 5% -ot (6,17), de jelentős az egyének közötti eltérés a lefogyott súly nagyságában. Mivel az 5-HT2c receptorok az elhízás új célpontjai, további munkára van szükség annak megállapításához, hogy a lorcaserin súlycsökkentő hatásait a központi idegrendszerben kifejtett hatások okozzák-e, és ha igen, melyik konkrét agyközpontok vesznek részt benne. Továbbá, hogy vannak-e olyan központi idegrendszeri központok, amelyek aktiválása megjósolhatja, hogy mely egyének reagálnak a legjobban a lorcaserinre, és ezáltal további klinikai betekintést nyújthatnak, még nem ismert.

Véletlenszerű, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálatot végeztünk a lorcaserin lehetséges központi idegrendszeri célpontjainak vizsgálatára funkcionális MRI (fMRI) felhasználásával annak tanulmányozására, hogy a lorcaserin hogyan változtatja meg az agyközpont aktiválódását az élelmiszerképekre adott válaszként rövid távon (1 hét) és hosszabb távú (4 hét). Ezenkívül megvizsgáltuk, hogy az agy táplálékjelekre adott válaszának különbségei hogyan jelezhetik előre a jövőbeni fogyás nagyságát és a csökkent kalóriabevitelt a lorcaserin terápiával.

Kutatási tervezés és módszerek

Negyvennyolc férfi és nő írásos beleegyezését adta a részvételhez ebben a randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálatban (a részletek az 1. kiegészítő ábrán olvashatók). A résztvevők először a Beth Israel Deaconess Orvosi Központ Klinikai Kutatóközpontjában vettek át szűrővizsgálatot, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy megfelelnek-e a tanulmány felvételi és kizárási kritériumainak. Az emberi agyban a lorcaserinnel kapcsolatban nem végeztek korábbi vizsgálatokat, amelyek alapján a teljesítményszámításokat meg lehetne alapozni. Így 48 tantárgyat irattunk be, a priori terv szerint legfeljebb 8 tantárgyat helyettesítünk, amelyek lemorzsolódnak (akár 20% -os lemorzsolódást is feltételezve). A mintaméretet úgy választottuk meg, hogy hasonló legyen a hasonló neurovizálási protokollok alkalmazásával tanulmányozott más gyógyszerek előzetes randomizált kísérleteihez. 80% -os teljesítménnyel és 2 20 fős csoporttal azt becsültük, hogy képesek leszünk 0,9-es hatásméret-különbséget kimutatni α = 0,05 szinten.

A résztvevők 2 hetesen részt vettek egy járóbeteg-ellenőrző látogatáson is, amely fizikai vizsgálatból és vérvételből állt. A látogatások között a betegek továbbra is otthon szedték gyógyszereiket, és részletes étkezési naplót vezettek, amelyet minden látogatás alkalmával megbeszéltek a betegekkel, és regisztrált dietetikusok elemezték. Az éhomi vért vénaszúrással vitte le egy regisztrált nővér. A mintákat a LabCorp, a Clinical Laboratory Improvement Amendments minősítéssel rendelkező laboratórium elemezte.

Adatelemzés

Az adatokat SPSS 19 szoftverrel elemeztük, és először leíró statisztikákkal összegeztük. A kategorikus változók adatait számokban és/vagy százalékokban mutatjuk be. Kolmogorov-Smirnov teszt és frekvencia hisztogram segítségével ellenőriztük a folytonos változók eloszlásának normalitását. Az ismételt mérésű ANOVA-t időbeli pontokon végeztük, lorcaserinnel vagy placebóval, mint egyének közötti faktor. A kezelés során végzett elemzést minden változóra elvégeztük (az eredményeket az 1. táblázatban közöltük). A kezelésre szánt elemzést csak az antropometriai adatokkal végeztük el, a kezelésen alapuló elemzés megerősítése érdekében, az utolsó megfigyelési módszer alkalmazásával (az eredményeket a 2. táblázatban közöltük).

1 hónapos tanulmányutak eredményei a lorcaserin (n = 17) és a placebo (n = 19) csoportokban

1 hónapos tanulmányi látogatások eredményei a lorcaserin (n = 24) és a placebo (n = 24) csoportoknál, szándékosan kezelési módszerekkel

fMRI protokoll és elemzés

A résztvevők egy 3-Tesla GE MRI szkenneren nézték meg az élelmiszereket és a nem élelmiszer jellegű termékeket a böjti és táplált államokban lévő Beth Israel Deaconess Medical Center MRI központjában, InVivo Therapeutics 8 csatornás nagyfelbontású vevőfejtekerccsel. A beolvasás a korábban leírtakhoz hasonló protokollal történt (18). Először mindegyik szkennelési szekció során T1-súlyozott mágnesezéssel készítettünk elő gradiens echo strukturális MRI-t. Ezután öt 7 perces gradiens-visszhang T2-súlyozott echo-sík képet készítettünk, amely a vér oxigénszintjétől függő (BOLD) kontrasztot ábrázolja, axiális síkoktól nem egybefüggő (ismétlési idő = 3,5 s, visszhangidő = 25 ms, síkbeli felbontás = 2,5 × 2,5 mm, mátrixméret = 96 × 96, látómező = 24 × 24 cm, voxel sávszélesség = 83,33 kHz, szeletvastagság = 3 mm). Az E-Prime szoftver által vezérelt ingerek bemutatása. A képeket blokkokban mutatták be, és mindegyik blokkot ellensúlyozott sorrendben és vizuális rögzítési periódusokkal tarkítva.

Az fMRI protokoll öt menetből állt, amelyek során az alanyok megtekintették a nagyon kívánatos (magas kalóriatartalmú vagy magas zsírtartalmú képek, például sütemények, hagymakarikák és más hasonló ételek) blokkokat, kevésbé kívánatosak (alacsony kalóriatartalmú vagy alacsony zsírtartalmú képek, például zöldségek és gyümölcsök), vagy nem élelmiszer jellegű képek (például virágok, sziklák és fák), és válaszokat adtak arra, hogy mennyire tudják elképzelni vagy vizualizálni az egyes képeket a jobb kezükben tartott válaszdoboz segítségével, amint azt korábban leírták . Körülbelül 150 képet használtak randomizált sorrendben, mind az éhezési, mind az etetett állapot alatt. A blokkok 5 képből álltak, ahol mindegyik képet 3 másodpercig (minden blokkon 15 másodpercig) mutatták, 10 másodperces rögzítéssel/pihenéssel a blokkok között, és 16 blokkot mutattak az 5 futtatás során.

Eredmények

A vizsgálatba 48 résztvevőt vontak be, akik közül 24-et placebóba osztottak be (11 nő és 13 férfi; életkor, 49,4 ± 2,7 év) és 24-et lorcaserinbe (14 nő és 11 férfi; életkor, 45,5 ± 3,0 év). A nemek között nem volt szignifikáns különbség (P 2 = 1,3932; P vita).

Agy-aktivációk az egész agy faktoriális elemzéséből a placebo> lorcaserin † esetében

Az agy aktivációjának változásai az idők során a lorcaserinnel. Az agyi aktiválások a placebo> lorcaserin esetében nagyon kívánatosak, összehasonlítva a kevésbé kívánatos ételképekkel éhomi állapotban 1 hét múlva (A), az összes ételhez képest a nem élelmiszer képekkel táplált állapotban 4 hét múlva (B), és nagyon kívánatosak képek összehasonlítva a kevésbé kívánatos étkezési képekkel éhomi állapotban rövid ideig (1 hét), összehasonlítva a hosszú távú (4 hét) kezelésekkel (C). A BOLD kontrasztok egy T1 szerkezeti képre kerülnek axiális metszetekben z = −15 és z = 60 között, neurológiai orientációban.

A résztvevőkön belül az aktiválás változásai a cuneusban az 1. hét és a 0. hét között, valamint az 1. és a 4. hét között éhgyomri állapotban nagyon kívánatosak a kevésbé kívánatos ételjelekhez képest, korrelálnak a BMI változásával a 4. héten (r = 0,60, P 3 csúcs -20, -10, -18; z = 4,58) (2A. ábra). Az occipitalis lebeny vizuális kérgeiben bekövetkező aktiválódások a táplálék állapotában, a kevésbé kívánatos ételképekhez viszonyítva, jelentősen korrelálnak a BMI csökkenésével (klaszter mérete = 40 200 mm 3; csúcs 8, −38, −4; z = 4,45) ( 2B. Ábra), valamint az amygdala, amely nem éri el a korrigált küszöböt (klaszterméret = 2438 mm 3; csúcsérték -18, -8, -16; z = 3,55). A lorcaserin résztvevői számára, akik benyújtották részletes tápláléknaplóikat (n = 13), megfigyeljük, hogy a prefrontális kéregben az összes élelmiszer kép alapállapotú aktiválódása az etetett állapot alatti nem élelmiszer képekhez képest, ami azt jelzi, hogy az alacsonyabb kiindulási aktivációk az összes kalóriafogyasztás nagyobb csökkenésével járnak (fürtméret = 13 069 mm 3; csúcs -6, 58, 10-nél; z = 4,26) (2C ábra).

A lorcaserin hatékonyságának alapjelzői. A teljes agy regressziós elemzésének eredményei a testsúlycsökkenéssel (A), a BMI csökkenésével (B) és a kalóriabevitelsel (C) 4 héten keresztül, az agy aktiválásával a kiinduláskor (0. hét). A kiindulási pontnál piros színnel jelzett területek nagyobb mértékű aktiválása (0. hét) összefüggésben áll a nagyobb testsúlycsökkenéssel, a BMI csökkenésével vagy a kalóriabevitel csökkenésével a 4. héten. A BOLD kontrasztok egy T1 szerkezeti képre kerülnek axiális metszetekben z = −15 és z = 60 között, neurológiai orientációban.

Vita

Az agyi aktivációk csökkenéséről számolunk be viszonylag rövid (1 hét) és hosszabb (4 hét) lorcaserin terápiával. Pontosabban, a lorcaserin dezaktiválásáról számolunk be egy héttel az éhgyomri állapot alatt és a fogyás előtt, a figyelemhez kapcsolódó parietális és vizuális aktiválódások csökkentésével az igen kívánatos ételjelekre. Az 1 és 4 hét közötti közvetlen összehasonlításban szignifikáns csökkenést tapasztalunk a lorcaserin alkalmazásával az 1. héten a figyelemhez kapcsolódó agyterületeken és az amygdalánál a nagyon kívánatos táplálékjelzésekhez képest a hosszabb távú 4 hetes időponthoz képest, ami a deaktiválások csillapítását jelzi lorcaserin idővel. 4 hét és szerény súlycsökkenés után a figyelemhez kapcsolódó parietalis kéreg csökkenéséről számolunk be táplált állapotban.

Az agy aktiválásának változásai a Lorcaserinnel az idő múlásával

A rágcsálókkal végzett vizsgálatoktól eltérően nem figyeltünk meg változásokat a hipotalamusz aktivációjában a lorcaserinnel (9–11). A rágcsálók és az emberek agystruktúrája eltérő. A rágcsálók étkezési magatartását elsősorban a homeosztatikus rendszer (hipotalamusz) szabályozza, és a rágcsáló kéreg felépítése vagy funkciója nem hasonlítható össze az emberi táplálékfelvételt szabályozó kéreggel. Az embereknél az étkezést gyakran magasabb agykérgi folyamatok vezérlik, beleértve a jutalmat, az ásványosságot és más hálózatokat, és nem egyszerűen a hipotalamusz homeosztatikus folyamatait (36). A hipotalamuszban fellelhető hiányosság oka lehet az fMRI korlátai is, mivel a hipotalamusz kicsi és hajlamos az artefaktusokra a sinusok közelségétől (36). Tehát a lorcaserin által kiváltott hipotalamusz-aktivációt nem szabad kizárni, de ez nem igazolható az embereken végzett fMRI-vizsgálatból.

Azt lehetne állítani, hogy az agyi aktiválódások időbeli különbségei zavaró hatásokra utalhatnak, például kölcsönhatásba léphetnek a fogyással az idő múlásával és/vagy megszokhatják a gyógyszer hatásait. Az is lehetséges, hogy a betegek idővel megszokhatták a feladatot. Figyelembe véve, hogy a placebo csoport résztvevőinek ugyanannyi fMRI vizsgálata volt, ezeket a potenciális zavarókat megfelelően ellenőrizni kellett volna.

A Lorcaserin hatékonyságának alapjóslói

Erősségek, korlátozások és egyéb szempontok

Hosszabb időtartamú tanulmányok is indokoltak lennének a folyamatos siker és a hosszú távú hatások figyelembevételére az ételjelek feldolgozásában, például 12 hetesen, amikor a fogyás várhatóan fennsík lesz. Valójában tanulmányok kimutatták, hogy a lorcaserinnel a 12. hétre eső súlycsökkenés erősen jelzi a hosszabb távú (52 hetes) sikerességet (47), ami jó időpontot jelenthet a lorcaserinre adott válasz különbségeinek meghatározására. Összességében ezek az eredmények erősek és egyértelmű változásokat jeleznek az agy válaszaiban a lorcaserin-terápiás ételjelekre. Ezenkívül megfigyeljük az aktiválás kiindulási különbségeit, amelyek korrelálnak a lorcaserinre adott válasz viselkedési változásaival, és amelyek arra utalhatnak, hogy a lorcaserin különösen előnyös azoknak az egyéneknek, akik érzelmesek és/vagy fontosak a magas kalóriatartalmú vagy magas zsírtartalmú ételek számára. Ez különös jelentőséggel bír a klinikán, tekintettel a lorcaserin-terápia során megfigyelt változó válaszokra. Ha megerősítést nyernek és megfelelnek a megfelelően megtervezett kérdőíves adatoknak, ezek az eredmények nemcsak mechanisztikus magyarázatokat adhatnak, hanem klinikai eszközök fejlesztéséhez is vezethetnek, hogy kiválasszák, melyik egyének reagálnak a legjobban klinikailag a lorcaserin kezelésére.

Cikk információk

Köszönetnyilvánítás. A gyógyszerellátást (lorcaserin és placebo) az Arena Pharmaceuticals GmbH biztosította az Eisai, Inc.-n keresztül a nyomozóknak.

Finanszírozás. Az Eisai, Inc. támogatta a vizsgálatot egy nyomozó által kezdeményezett tanulmányi ösztöndíjjal. Az Eisai, Inc. jóváhagyta a tanulmány tervét, de nem volt szerepe a tanulmány tervezésében; a vizsgálat lefolytatása; az adatok gyűjtése, kezelése, elemzése és értelmezése; vagy a kézirat elkészítése, áttekintése vagy jóváhagyása. A projektet az Országos Gyermekegészségügyi és Humán Fejlesztési Intézet, valamint a Harvard Klinikai és Transzlációs Tudományos Központ UL1-RR-025758 támogatásával támogatta az Országos Kutatási Források Központja. O.M.F. az 5T32HD052961 támogatja. Ezt a tanulmányt részben a Nemzeti Egészségügyi Intézetek DK-081913 támogatása is támogatja.

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.