A májkárosodás súlyossága és az aterogén lipidprofil alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő gyermekeknél

Absztrakt

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a metabolikus szindróma máj megnyilvánulása. A tanulmány célja a májkárosodás súlyossága és az aterogén lipidprofil közötti kapcsolat értékelése volt a NAFLD-ben szenvedő gyermekek nagy csoportjában. Összesen 118 egymást követő, biopsziával igazolt NAFLD-s gyermeket vontak be. A betegek átfogó metabolikus profilozáson estek át. A NAFLD aktivitás és a fibrózis pontszámok szignifikáns pozitív korrelációt mutattak a triglicerid/HDL, az összes koleszterin/HDL és az LDL/HDL arányokkal (o

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) jelenleg a krónikus májbetegség leggyakoribb formája mind gyermekek, mind felnőttek körében, és komoly közegészségügyi problémával fenyeget (1,2). Becslések szerint az Egyesült Államokban minden harmadik felnőttnek és minden tíz gyermeknek vagy serdülõnek van NAFLD-je (3,4), amely szorosan összefügg az elhízással és az inzulinrezisztenciával (IR). A NAFLD magában foglalja a betegség spektrumát, az egyszerű steatosistól kezdve, amelyben trigliceridek (TG) felhalmozódnak a májsejtekben, májkárosodás vagy gyulladás bizonyítékának hiányában, és az alkoholmentes steatohepatitisig (NASH), amelyet a lipidfelhalmozódás és a sejtkárosodás, gyulladás bizonyítékával való összefüggés határoz meg. és a fibrózis különböző foka (5).

Jelenleg a NAFLD diagnosztizálásához a leggyakrabban használt noninvazív tesztek magukban foglalják a szérum aminotranszferázok és a máj ultrahangjának mérését, önmagában vagy kombinációban (6,7). Bár ezek az eszközök általában hasznosak a NAFLD diagnosztizálásához, hiányzik a specifitás és az érzékenység, hogy megkülönböztessék a NASH-t az egyszerű steatózistól, és meghatározzák a májkárosodás és a fibrózis jelenlétét és mértékét (6,7). Így jelenleg a májbiopszia marad az egyetlen megbízható módszer a NASH és az egyszerű steatosis megkülönböztetésére.

Felnőtteknél és gyermekeknél mind a májenzimeket, mind az ultrahangot a NAFLD helyettesítő markereiként használó epidemiológiai vizsgálatokból származó bizonyítékok egyre növekvő mértékben bizonyították, hogy a NAFLD a metabolikus szindróma (MS), a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri (CV) betegségek kialakulásának független előrejelzőjeként (8). –11). A CV-betegség továbbra is a felnőtt halálozás fő oka, és bebizonyosodott, hogy az érelmeszesedés folyamata gyermekkorban kezdődik (12). A gyermekeknél végzett Bogalusa szívvizsgálat során a kutatók megállapították, hogy az intim felület ateroszklerotikus elváltozásokkal való borításának mértéke szignifikánsan összefügg az összkoleszterin (TC), az LDL, a TG koncentrációjának emelkedésével és a HDL alacsonyabb koncentrációjával. A koleszterin-észterben gazdag lipoprotein szintek (TC/HDL és LDL/HDL) arányai jól megalapozott előrejelzői a CV betegségnek (13). Újabban a TG/HDL arány kimutatták, hogy erősen megjósolja az SM és a CV betegségét (14,15). Ezenkívül a legújabb vizsgálatok azt sugallják, hogy az apolipoprotein B (ApoB)/apolipoprotein A-1 (ApoA-1) arány jó előrejelző lehet a CV kockázatának, valamint az SM és IR jelenlétének (16).

A közelmúltban kísérleti tanulmányok szerint a májkárosodás és a gyulladás jelenléte és mértéke döntő patogén szerepet játszhat ezen állapotok kialakulásában (17–19). Jelenleg azonban kevés adat áll rendelkezésre a máj hisztopatológiai változások és az aterogén kockázat közötti lehetséges összefüggésről felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt. Így ennek a tanulmánynak a célja a májkárosodás súlyossága és az aterogén lipidprofil közötti kapcsolat értékelése volt egy nagy, jól jellemzett, biopsziával igazolt NAFLD-s gyermekek csoportjában, különböző lipidarányokat alkalmazva a CV kockázat előrejelzőjeként.

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

Betegek.

Összesen 118, NAFLD-vel diagnosztizált beteget (60 férfit és 58 nőt) láttak a Bambino Gesù Gyermekkórházban 2005. január és 2008. április között. A tanulmányt az olasz római Bambino Gesù Gyermekkórház és Kutatóintézet Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Tájékozott beleegyezést kaptak minden betegtől vagy felelős gondozótól.

A felvételi kritériumok a tartósan emelkedett szérum-aminotranszferáz-szintek, a diffúzan echogén máj volt a zsírmájra utaló képalkotó vizsgálatok során, valamint a NAFLD diagnózisával összhangban álló biopszia (20–22). Kizárási kritériumok voltak a májvírusfertőzések (Hepatitis A – E és G, citomegalovírus és Epstein-Barr vírus), az alkoholfogyasztás, a parenterális táplálkozás története és a kábítószer-használat, amelyekről ismert, hogy steatózist váltanak ki (például. valproát, amiodaron vagy prednizon) vagy a testtömeg és a szénhidrát-anyagcsere befolyásolására. Az autoimmun májbetegséget, metabolikus májbetegséget, Wilson-kórt és az alfa-1-antitripszinnel társult májbetegséget standard klinikai, laboratóriumi és szövettani kritériumok alkalmazásával kizárták.

A BMI és a BMI Z pontszámot számoltak (23,24). Az MS-t az alábbi öt kritérium közül ≥3 jelenlétének definiálták (25): hasi elhízás (a derék kerülete ≥90. percentilis az életkor szerint) (26); hipertrigliceridémia, mint TG> 95. percentilis kor, nem és faj szerint (27); alacsony HDL-koleszterin, mint koncentráció 95. percentilis kor és nem szerint (28); és csökkent éhomi glükóz vagy ismert 2-es típusú diabetes mellitus (a következő szakaszban meghatározottak szerint). A fizikai érést két szakértő orvos (M. M. endokrinológus és V. N. gyermekorvos) értékelte Tanner szerint (29). Az alanyokat Tanner stádiumra (T) osztottuk az alábbiak szerint: prepubertális (T1), korai pubertás (T2), középpubertális (T3–4) és késői pubertális (T5).

A lipidprofilok értékelése.

Szérum TG (vizsgálaton belüli variációs koefficiens 1,5% és vizsgálati interakciós variációs koefficiens 1,8%), TC (vizsgálaton belüli variációs együttható 0,8% és vizsgálati interakciós variációs együttható 1,7%) és HDL-koleszterin (vizsgálaton belüli variációs koefficiens 0,95) % -ot és a vizsgálatok közötti variációs koefficiens 1,3% -át) rutin kolorimetriás vizsgálatokkal mértük (Roche/Hitachi Modular P/D, Can 433, Milánó, Olaszország). Az LDL-koleszterint a Friedewald-képlet alapján számítottuk (LDL = TC - TG/5 - HDL). A szérum ApoA-1 és ApoB szinteket ADVIA-1650 kémiai rendszerrel (Bayer Corporation, Tarrytown, NY) mértük. A lipidprofilok mérésekor egyik betegünk sem alkalmazott lipidcsökkentő gyógyszereket.

A glükóz metabolizmusa és az inzulinérzékenység.

2 órás orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) végeztünk standard 1,75 g glükóz/testtömeg-kg vagy legfeljebb 75 g glükózzal. A glükóz tolerancia státuszt az American Diabetes Association osztályozása szerint határozták meg, amelyben az éhomi plazma glükózszintje legfeljebb 99 mg/dL normálisnak tekinthető; a károsodott éhgyomri glükóz 100–125 mg/dl éhomi plazma glükóz; a csökkent glükóz toleranciát a 140-199 mg/dl 2 órás plazma glükóz határozza meg; és a diabetes mellitust az éhgyomri plazma glükóz ≥126 mg/dl vagy a 2 órás plazma glükóz ≥200 mg/dL (30,31) határozza meg. A plazma glükózszintet három példányban mértük glükóz-oxidáz technikával Beckman glükóz analizátoron (Beckman, Fullerton, CA); és a plazma inzulint egy specifikus radioimmun vizsgálattal mértük (MYRIA Technogenetics, Milánó, Olaszország).

Az IR és az érzékenység mértékét az inzulinrezisztencia homeosztatikus modelljének értékelésével a következő képlet segítségével határoztuk meg: inzulinrezisztencia = (inzulin × glükóz)/22,5, valamint az OGTT-ből származtatott inzulinérzékenységi indexet az alábbi képlet segítségével: inzulinérzékenységi index = [ 10 000/négyzetgyök (éhomi glükóz × éhomi inzulin) × (átlagos glükóz × átlagos inzulin az OGTT alatt)] (32,33).

Májszövettan.

Statisztikai analízis.

A leíró statisztikákat minden tényezőre kiszámították. Ide tartoztak a folytonos tényezők mediánjai és percentilisei, valamint a kategorikus változók gyakorisága. Spearman-korrelációs együtthatókat becsültünk a lipid arányok (beleértve a TG/HDL, a koleszterin/HDL, az LDL/HDL, a nem HDL koleszterin/HDL és az ApoB/A arányok) és számos folyamatos és ordinális tényező közötti összefüggés értékelésére. Ezenkívül Wilcoxon rangsummás teszteket használtak a lipidarányok és számos kategorikus változó, például az MS közötti összefüggések értékelésére. ANOVA-t végeztek a NAFLD és a lipid arány közötti összefüggés vizsgálatára; az egyes lipid arányok természetes logaritmus transzformációját modellezték eredményként, és post hoc elemzéseket végeztek Bonferroni többszörös összehasonlításra történő kiigazításával (36). Ezenkívül a kovariancia elemzését végeztük az esetleges zavaró tényezők, például az életkor, a nem, a pubertás fejlődése és az SM összetevőinek kiigazítása érdekében. A o

EREDMÉNYEK

A beteg jellemzői.

Betegpopulációnk fő antropometriai, klinikai és laboratóriumi adatait az 1. táblázat foglalja össze. A medián életkor 11 év volt (interkvartilis tartomány, 9–13 év), a fiúk és a lányok aránya azonos volt, kétharmada pedig elhízott. Az SM jellemzői általában ott voltak, hogy a derék kerülete több mint kétharmaduk ≥90. percentilis volt, 29 betegnél (24,6%) hipertrigliceridémia, 28 (23,7%) alacsony HDL-koleszterinnel, 30-nál (25,4%) glükóz volt intolerancia, és 27 beteg (22,9%) szenvedett magas vérnyomásban. Száztizenkét gyermeknek (95%) volt az SM legalább egy jellemzője, míg a nyilvánvaló MS (azaz. ≥3 jellemző) 26 gyermeknél (22%) volt jelen (2. táblázat).

Májszövettan.

A májbiopszia főbb jellemzőit a 2. táblázat foglalja össze. A steatosis minden esetben jelen volt, és a betegek többségében közepesen súlyos és súlyos fokozatú volt. A lobularis gyulladás a legtöbb gyermeknél enyhe súlyosságú volt. Az esetek 55% -ában kiderült, hogy a hepatocyták ballonosodtak, ami a legtöbb esetben az 1. fokozatba esett (kevés ballonsejt). A NAS mediánja 4 volt (interkvartilis tartomány, 3–5). Tizenhét beteget (14,4%) egyszerű steatosisnak, 58 beteget (49,1%) határbetegségnek, 43 beteget (36,4%) pedig végleges NASH-nak minősítettek. Bizonyos fokú fibrózis az esetek 64% -ában volt jelen, beleértve az enyhe fibrózist (1. stádium) 58 betegnél (49%) és a közepes fibrózist (2. stádium) 11 betegnél (9%), míg 6 betegnél (5%) előrehaladott fibrózis volt (3. szakasz). Egyetlen beteg sem állapította meg a cirrhosist. Interfész hepatitis vagy autoimmun hepatitisre utaló egyéb jellemzők egyik esetben sem voltak jelen.

A májbetegség súlyosságának összefüggése az aterogén lipidprofillal NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél.

A májbetegség súlyosságának és az aterogén kockázattal járó esetleges összefüggésének vizsgálatához a NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél először felmértük az egyes szövettani jellemzők (steatosis, gyulladás, hepatociták léggömbölése és fibrózis) összefüggését, valamint az NAS-t az aterogén kockázati profil megalapozott előrejelzőivel . A NAS és egyes komponensei szignifikáns pozitív korrelációt mutattak a TG/HDL, TC/HDL és LDL/HDL arányokkal (o 3. táblázat A klinikai jellemzők, a máj szövettani jellemzői, az SM és a CV kockázat lipidmarkerei közötti összefüggés

A CV kockázat lipidmarkereinek és a máj szövettanának összefüggése. A függőleges tengely a lipid arányt, a vízszintes tengely pedig a betegcsoportokat ábrázolja a NAS szerint. A négyzet az interkvartilis tartományt (a 25. és a 75. percentilis) jelöli a mediántól (vízszintes vonal), a sávok pedig a 95% -os konfidencia intervallumot. Az összes lipidarány szignifikánsan megnőtt a végleges NASH-ban szenvedő betegeknél, összehasonlítva az egyszerű steatosisban vagy a határ diagnózisában szenvedőkkel.

Az összes lipidarány, az ApoB/ApoA-1 kivételével, szignifikánsan magasabbnak bizonyult a megállapított NASH-ban szenvedő gyermekeknél, mint az egyszerű steatosisban vagy a borderline betegségben szenvedő betegeknél (o 2. ábra

A lipidarányok és a fibrózis stádiuma közötti összefüggés. A függőleges tengely a lipid arány, a vízszintes tengely pedig a fibrózis stádium. A négyzet az interkvartilis tartományt (a 25. és a 75. percentilis) jelöli a mediántól (vízszintes vonal), a sávok pedig a 95% -os megbízhatósági intervallumot. A lipidarányok szignifikánsan magasabbak voltak a közepesen súlyos és súlyos fibrózisban szenvedő betegeknél (2–3. Stádium), szemben a nem vagy enyhe fibrózisban szenvedő betegekkel (0–1. Stádium).

VITA

A tanulmány fő eredményei a májbetegség súlyossága és az NAFLD-ben szenvedő gyermekek aterogén kockázatának összefüggésére vonatkoznak. Az eredmények azt mutatják, hogy a májkárosodás mértéke és a fibrózis stádiuma pozitívan korrelál az aterogén kockázat megállapított markereivel. A májkárosodás és az aterogén profil közötti összefüggés független az elhízástól, az IR-től és az SM jelenlététől a NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél. Az aterogén profil különösen szembetűnő azoknál a betegeknél, akiknél a NASH diagnózis diagnosztizált, szemben az egyszerű steatosisban szenvedőkkel. Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy a NAFLD súlyossága jelentősen befolyásolja a gyermekek CV-kockázatát.

A gyermekkori elhízás és a túlsúly növekvő gyakoriságával a gyermekkori NAFLD az iparosodott országok gyermekeinek és serdülõinek leggyakoribb krónikus májbetegségévé vált. Egy nemrégiben végzett nagy boncolási tanulmány kimutatta, hogy a 2 és 19 év közötti amerikaiak 9,6% -ának van NAFLD-je, és ez az arány 38% -ra nőtt az elhízottak körében (4). Hasonló magas adatokról számoltak be más európai és ázsiai országok gyermekei (37,38). Jelenleg a májbiopszia továbbra is az NAFLD diagnózis arany standardja (39). A májbiopszia kulcsfontosságú információkat nyújt a májkárosodás mértékéről, és továbbra is az egyetlen megbízható módszer a NASH és az egyszerű steatosis megkülönböztetésére.

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy összefüggés van a NAFLD és a CV betegség között (8–11,40,41). A legújabb longitudinális hosszú távú vizsgálatok mind az Egyesült Államokból, mind Európából bebizonyították, hogy a NAFLD-ben szenvedő felnőtt betegeknél megnő a CV-mortalitás (42–44). Ezenfelül ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a CV mortalitás növekedése NASH-ban és fibrózisban szenvedő betegeknél fordul elő, de nem egyszerű steatosisban szenvedőknél.

Számos keresztmetszeti vizsgálat kimutatta, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegeknél megemelkedett a carotis artéria ateroszklerózisa megnövekedett intima-media vastagsággal és a carotis plakkok prevalenciájával (45–47). Habár mások kimutatták, hogy összefüggés van a NAFLD és az endothel diszfunkció jelenléte között, a brachialis artéria áramlás által közvetített értágulat alapján (48), két nemrégiben gyermekeken végzett tanulmány megpróbálta értékelni a korai érelmeszesedés és a NAFLD kapcsolatát. A felnőttekhez hasonlóan a NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél is magasabb carotis intima-media vastagságot találtak az összehasonlított kontrollokhoz képest (49,50). E vizsgálatok központi korlátja az volt, hogy a NAFLD diagnózisa a májenzimek értékelésén vagy a máj ultrahangján alapult; így a NAFLD spektrumának potenciális hatása, például a NASH jelenléte ellen Az egyszerű steatosis, valamint a májkárosodás mértékének és a CV kockázatának összefüggése nem értékelhető.

Vizsgálatunk fő erősségei a májbiopsziával igazolt NAFLD-vel rendelkező, egymást követően toborzott gyermekek nagy csoportjának bevonása, a betegség teljes spektrumával együtt, anyagcsere-profiljuk átfogó jellemzésével. Vizsgálatunknak azonban vannak korlátai, többek között az a tény, hogy a betegeket egy nagy beutaló tercier ellátási orvosi központban látták. Bár az eredményeket extrapolálhatjuk más hasonló orvosi központokra, az eredmények nem vonatkozhatnak a közösség NAFLD-s gyermekeire. Másodszor, a legtöbb gyermekünk fehér volt, ami megnehezítette annak megállapítását, hogy a NAFLD súlyossága és az atherogén kockázat közötti összefüggés különbözik-e más etnikai csoportok között. Végül, hogy a krónikus májgyulladás és sérülés az elsődleges mechanizmus, amely elősegíti a proatherogén diszlipidémiát, ez a tanulmány nem derül ki, és további vizsgálatok indokolttá teszik állatmodellekben. A máj TG-szekréciójának növekedése LDL formájában valószínűleg felelős a szérum TG-koncentrációk növekedéséért, amelyet általában a NAFLD-ben szenvedő betegeknél észlelnek (51).

Összefoglalva, eredményeink először mutatják be, hogy a NAFLD-ben szenvedő gyermekek májkárosodásának súlyossága szorosan összefügg a megnövekedett atherogén kockázattal. Jövőbeni hosszú távú longitudinális vizsgálatokra van szükség a CV betegség kialakulásának értékeléséhez a NAFLD-ben szenvedő gyermekeknél, és hogy meghatározzák a legmegfelelőbb terápiás stratégiákat ezekre a betegekre. Ezen a ponton azt javasoljuk, hogy az atherogén kockázati tényezőket gondosan értékeljék és agresszíven kezeljék a NAFLD-ben szenvedő betegeknél, különösen akkor, ha a betegség súlyosabb formáira (NASH és fibrózis) előrehalad, mivel ezek a korai érelmeszesedés magasabb kockázatával és ennek következményeivel járhatnak. CV betegség.