A melanocortin rendszer szinaptikus bemeneti szervezete megjósolja az étrend által kiváltott hipotalamusz reaktív gliozist és elhízást

  • Keresse meg ezt a szerzőt a Google Tudósban
  • Keresse meg ezt a szerzőt a PubMed oldalon
  • Keresse meg ezt a szerzőt ezen a webhelyen
  • Levelezés céljából: tamas.horvath @ yale.edumichael.cowley @ monash.edumatthias.tschoep @ uc.edu

Szerkesztette * Jeffrey M. Friedman, The Rockefeller University, New York, NY, és jóváhagyta 2010. július 6-án (2010. március 30-án kapott felülvizsgálatra)

rendszer

Absztrakt

Az elhízás megelőzésének és gyógyításának hatékony és biztonságos farmakológiai lehetőségei továbbra is megfoghatatlanok. Ennek a kudarcnak az egyik oka az elhízás patogenezisének hiányos megértése. Klasszikus példa erre az egyértelműség hiánya a magas kalóriatartalmú étrend obesogén hatásainak molekuláris okai miatt, amelyek miatt az egyének többsége hajlamos, de némelyik ellenáll. A molekuláris testtömeg-szabályozás jelenleg előnyben részesített modellje azt sugallja, hogy a központi idegrendszer (CNS) specifikus áramköre koordinálja a perifériás energia-anyagcserét a környezeti ingerek, a keringő makrotápanyagok és az afferens endokrin jelátvitel állandó hatására (1).

Az étrend okozta elhízás patkányokban összefoglalja az emberi elhízás számos jellemzőjét, köztük azt, hogy az elhízásra hajlamos (DIO) és az ellenálló (DR) típusok poligén tulajdonságként öröklődnek, amelyek egyetlen populációból származhatnak (2–5). Mivel ezek a patkánymodellek megkülönböztethetetlenül soványak a magas zsírtartalmú étrend (HFD) előtt, megfelelő modellként szolgálhatnak az emberi elhízás és a test adipozitását szabályozó központi idegrendszer (2–5) patogenezisének tanulmányozásához.

A központi idegrendszer melanokortin-rendszerét jelenleg a neuroendokrin testtömeg-szabályozás elsődleges mozgójának tekintik (áttekintve az 1. és 6. hivatkozásban). A melanokortin receptor szignalizációjának károsodása vagy a funkcionális endogén melanokortin agonisták elégtelen hozzáférhetősége, amelyek a hipotalamusz proopiomelanocortin (POMC)-expresszáló neuronjaiból származnak, hajlamosítják a rágcsálókat és az embereket a DIO kialakulására (7). Ezzel szemben az MC4R inverz agonista AgRP-t termelő arcív magsejtek célzott eliminációja, amely általában a POMC neuronok tónusos gátlását biztosítja, az etetés leállítását, jelentős testtömeg-csökkenést és halált eredményezi (8, 9). A POMC neuronok afferens tényezők, például leptin vagy inzulin elégtelen stimulálása a gyengült központi idegrendszeri melanokortin tónus másik oka, és egyes esetekben hozzájárulhat az étrend által kiváltott elhízás iránti fogékonysághoz.

Eredmények

A DIO patkányok több zsírmasszát halmoznak fel a HFD-nek való kitettség során, de nem különböznek a DR patkányoktól, amelyek SD-t tápláltak.

A DIO patkányok és a DR patkányok testtömege nem különbözött a vizsgálat elején (1A. Ábra). Hasonlóképpen, a vizsgálat végén nem tapasztaltak szignifikáns különbséget a testsúlyban a DIO és DR patkányok között SD-n (1A. Ábra), ami azt jelzi, hogy e két törzs metabolizmusa és adipozitása csak és kifejezetten a kalóriasűrű HFD. A testösszetétel elemzése NMR-rel nem mutatott különbséget a zsír- vagy sovány tömegben a DIO és DR patkányok között SD-n (1B. Ábra). Számos korábbi vizsgálattal összhangban a DIO patkányok lényegesen nagyobb testtömeget (1A. Ábra) és zsírtömeget (1B. Ábra) nyertek HKD-vel való 12 hetes expozíció során. A várakozásoknak megfelelően a plazma inzulin- és leptinszintje nőtt, míg a keringő ghrelinszint csökkent, az adipozitás növekedésével (1. ábra C – E). Érdekes módon a hiperinzulinémia csak a DIO patkányokban alakult ki, bár mind a DIO, mind a DR patkányok megnövekedett leptin plazmaszinteket mutattak ki HFD hatásának kitéve (1. ábra C és D); a plazma leptin emelkedése azonban a DIO patkányokban lényegesen hangsúlyosabb volt (1D. ábra). Érdekes módon a ghrelin alacsonyabb volt a DIO patkányokban, azonos testtömegű és testzsírösszetételű SD-vel (1F ábra).