A metformin hatása az elhízott inzulinrezisztens gyermekek testtömegére és testösszetételére

Véletlenszerű klinikai vizsgálat

Jack A. Yanovski 1,
Jonathan Krakoff 2,
Christine G. Salaita 3,
Jennifer R. McDuffie 1,
Merel Kozlosky 3,
Nancy G. Sebring 3,
James C. Reynolds 4,
Sheila M. Brady 1 és
Karim A. Calis 1, 5

1 Növekedési és elhízási egység, Fejlesztési Endokrinológiai és Genetikai Program, Eunice Kennedy Shriver Országos Gyermekegészségügyi és Emberi Fejlesztési Intézet (NICHD), Bethesda, Maryland
2 Főnixi epidemiológiai és klinikai kutatási részleg, Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézete (NIDDK), Bethesda, Maryland
3 Táplálkozási osztály, Hatfield Klinikai Kutatóközpont, National Institute of Health, Bethesda, Maryland
4 Hatfield Klinikai Kutatóközpont, Országos Egészségügyi Intézetek, Bethesda, Maryland, Diagnosztikai Radiológiai és Képalkotó Tanszék
5 Gyógyszerészeti Osztály, Hatfield Klinikai Kutatóközpont, Országos Egészségügyi Intézetek, Bethesda, Maryland

Levelező szerző: Jack A. Yanovski, jy15inih.gov .

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A metformin csökkentheti az adipozitást és javíthatja az elhízással kapcsolatos társbetegségeket, beleértve a serdülőknél a glükóz homeosztázis rendellenességeit, de kevés adat áll rendelkezésre a metformin hatásosságának értékelésére a fiatalabb gyermekek körében. Célunk az volt, hogy meghatározzuk, a metformin-kezelés súlyvesztést okoz-e és javítja-e az elhízással összefüggő társbetegségeket az elhízott, inzulinrezisztens gyermekeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Ez a vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely 100 súlyosan elhízott (átlagos BMI 34,6 ± 6,6 kg/m 2) inzulinrezisztens 6–12 éves gyermekből állt, randomizáltak 1000 mg metforminra (n = 53) vagy placebóra. (n = 47) naponta kétszer 6 hónapig, majd nyílt metformin kezelés 6 hónapig. Minden gyermek és szüleik részt vettek egy havi dietetikus által kezelt súlycsökkentő programban.

EREDMÉNYEK 85 százalék teljesítette a 6 hónapos randomizált fázist. A metformint felírt gyermekeknél szignifikánsan nagyobb volt a BMI csökkenés (különbség -1,09 kg/m 2, CI -1,87 - 0,31, P = 0,006), testtömeg (különbség −3,38 kg, CI −5,2 −1,57, P 2 (3 kg) ) 6 hónapon át (34,35) és 1,1 kg/m 2 1 év alatt (33). Kis vizsgálatok azt is sugallják, hogy a metformin pozitív hatással van az inzulinrezisztenciára és a hiperandrogenizmusra policisztás petefészek-szindrómában (36,37) vagy koraszülöttekben pubarche (38,39). Ugyanakkor egyetlen randomizált, kontrollos vizsgálat sem értékelte a metformin testtömegre és testösszetételre gyakorolt hatását súlyosan elhízott, 6–12 éves gyermekeknél. Ebben a korcsoportban végzett vizsgálatok azért fontosak, mert egyes kutatások szerint az elhízás könnyebben kezelhető, ha gyermekkorban kezelik (40).

Vizsgáltuk a metformin hatásait elhízott 6–12 éves gyermekeknél, akikről azt hitték, hogy különösen veszélyeztetettek, mivel jelentős mértékű inzulinrezisztenciát mutatnak. Feltételeztük, hogy egy súlycsökkentő program keretében a metformin csökkenti a gyermekek testtömegét, BMI-jét és zsírtömegét; javítja az inzulinérzékenységet; és enyhíti a metabolikus szindróma szempontjait.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Vizsgálati minta.

Az elhízott, 6–12 éves gyermekek, akik újsághirdetéseken és orvosokhoz intézett leveleken keresztül toboroztak, jogosultak voltak, ha a BMI ≥95. percentilis volt a Centers for Disease Control and Prevention 2000 amerikai egyesült államokbeli növekedési táblázatai szerint; prepubertális vagy korai pubertás (a lányoknál az emlők Tanner I – III. stádiumában definiáltak; herék 1 mg/dl és az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartát-aminotranszferáz (AST) esetében, amelyek meghaladták a laboratóriumi normális tartomány felső határának 1,5-szeresét. jóváhagyta az Eunice Kennedy Shriver Országos Gyermekegészségügyi és Humán Fejlesztési Intézet (NICHD), az NIH és a Főnixi Terület Indiai Egészségügyi Szolgálatának intézményi felülvizsgálati testülete. Írásbeli hozzájárulást és beleegyezést kaptak a gyermekek és szüleik. A tanulmányt felügyelték. az NICHD által összehívott Adat- és biztonságfigyelő testület.

Tervezési áttekintés.

Egyközpontú vizsgálatot folytattunk 2000 szeptemberétől 2008 augusztusáig. A járóbeteg szűrővizsgálat után a résztvevőket fekvőbetegként vették fel az NIH Klinikai Kutatóközpontba (CRC) értékelésre, majd 6 hónapos randomizált, placebo-kontrollos kettős-vak kezelési periódust, majd újraértékelés céljából visszafogták őket. A randomizált fázist befejező résztvevőknek további 6 hónap nyílt metformint ajánlottak fel.

Randomizálás és beavatkozások.

A résztvevőket véletlenszerűen 1: 1 arányú randomizációs arányban osztottuk metformin-hidrokloriddal vagy placebóval, napi kétszer étkezés közben. A nyomozók egymás után kódszámokat rendeltek a résztvevőkhöz a fajok/etnikum, nem és a pubertás fejlettségi foka szerint rétegezve. A CRC Pharmaceutical Development szekció permutált blokkokat használt rétegzéssel olyan kiosztások előállítására, amelyek kódszámokat fordítottak a vizsgálati csoportok kiosztásaiba pszeudo-véletlenszerű számprogram segítségével, és előkészítették az azonos megjelenésű placebo és metformin (USP fokozat; SST Corporation, Clifton, NJ) kapszulákat (250). mg/kapszula). A vizsgálat lebonyolításában részt nem vevő gyógyszertári személyzet vizsgálati kapszulákat adott ki olyan edényekben, amelyek csak a résztvevők kódszáma szerint különböztek egymástól. A résztvevők, a nyomozók, valamint a résztvevőkkel interakcióban álló egyéb orvosi vagy ápolószemélyzet nem voltak tisztában a vizsgálati csoport feladataival a vizsgálat során.

Amint az alapértékelések befejeződtek, az alany vizsgálati gyógyszerdózisát egy előre meghatározott algoritmus szerint fokozatosan növelték egy 3 hetes időszak alatt, kezdve napi kétszer 500 mg-mal és naponta kétszer maximum 1000 mg-os dózisig. A célnak a tipikus felnőtt maximális dózist választották, mert a súlyos elhízott résztvevők súlyát (1. táblázat) a felnőttekéhez hasonlónak várták. 1 hétig 250 mg/dózissal csökkentettük az adagot, amikor a résztvevők beszámoltak arról, hogy nehezen tolerálják a tanulmányi gyógyszert, majd megpróbálták növelni. A vizsgálati gyógyszer adagját fokozatosan csökkentették 250 mg/nap-mal, ha az előírt adagot nem lehetett tolerálni egy 7 napos vizsgálat után. Miután tolerált dózist találtak, megpróbálták növelni az előírt dózist. A vizsgálati gyógyszert abbahagyták, ha a napi 250 mg-ot nem tolerálták. Napi rágható multivitamint (Flintstones Complete) is írtak fel, amely 6 μg cianokobalamint tartalmaz. A randomizált fázis lezárása után a résztvevőknek a kereskedelemben kapható metformin növekvő dózisait írták elő két részre osztva, maximális napi 2000 mg dózissal plusz napi multivitamin további 6 hónapig.

A résztvevők kiindulási jellemzői

Mindkét vizsgálati szakaszban minden résztvevő és egy szülő/gondviselő havonta találkozott egy dietetikussal, aki súlycsökkentő életmód-módosító programot alkalmazott, amely elősegítette a csökkentett energiatartalmú étrendet, a fokozott fizikai aktivitást és az inaktivitás csökkentését. A résztvevőket arra képezték ki, hogy töltsenek ki egy alapszintű 7 napos étkezési naplót, amelyet egy regisztrált dietetikus átnézett. Ezeket az adatokat felhasználták egyénre szabott receptek előállítására egy „közlekedési lámpa” stílusú (42) 500 kcal/nap-hiányos étrendre, amely csökkentette a zsír- és energiafelvételt. A gyakorlat előírása minden nap 30 perc aerob testmozgás ösztönzéséből és az életmód gyakorlatok belefoglalásából állt, amikor csak lehetséges, és a szülők által rögzített lépésszámláló által leírt adatok követték. A betartást az elfogyasztott gyógyszerek, az elfogyasztott ételek, az elvégzett tevékenység, az inaktív idő mennyiségének önellenőrzésével és a havonta áttekintett haladási könyvben rögzített lépésszámlálói mérésekkel mérték.

Kezdeti értékelés.

A kiinduláskor és a nyomon követéskor az éheztetett állapotban kapott mintákat gyűjtöttük az ALT, AST, teljes és HDL koleszterin, közvetlen LDL koleszterin és trigliceridek mérésére (Synchron LX20; Beckman Coulter, Fullerton, CA). A glükóz plazmáját porított nátrium-fluoridot tartalmazó csövekbe gyűjtöttük, és az NIH CRC klinikai laboratóriumban Roche Diagnostics (Indianapolis, IN) analizátorral mértük. A C-reaktív fehérjét magas érzékenységű vizsgálattal (IMMAGE Immunochemistry Systems; Beckman Coulter) mértük 0,020 mg/dl érzékenységgel. A B12-vitamint és az inzulint kemilumineszcens immunvizsgálatokkal mértük Siemens Healthcare Diagnostics (Los Angeles, CA) Immulite készülékekkel. Az inzulinrezisztencia becslésére éhomi mintákat használtunk a homeosztázis modell értékelésével - inzulinrezisztencia (HOMA-IR) index = inzulin (μU/ml) × [glükóz (mmol/L)/22,5]. A gyermekkori metabolikus szindróma diagnózisát akkor hozták létre, amikor három vagy több komponens volt jelen az alábbiak közül: derék kerülete, vérnyomás és trigliceridek ≥90. percentilis kor és nem szerint; HDL-koleszterin ≤10. Percentilis kor és nem szerint; éhgyomri glükóz ≥100 mg/dl (44).

Az alanyokat és a szülőket egy klinikai gyógyszerész is megkérdezte, aki strukturált kérdőívet használt, amely a tünetek átfogó listáját tartalmazta a lehetséges mellékhatások azonosítására (45).

Eredmények és nyomon követési intézkedések.

Az előzetesen meghatározott elsődleges vizsgálat végpontja a BMI SD-pontszám (BMI Z) változása volt, a hat hónapos randomizált kezelési szakasz végén meghatározva. A másodlagos eredmények a BMI, a testtömeg és a zsírtömeg változásai voltak a randomizált fázis végén. A harmadlagos eredmények a bőrréteg vastagságának, a test kerületének, a zsigeri zsírszövet, az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma laboratóriumi komponenseinek változását tartalmazták.

A résztvevőket havonta látták, és minden látogatás alkalmával felcserélték a fel nem használt vizsgálati gyógyszereket új ellátásra. A tapadás értékeléséhez a visszaküldött kapszulák összegét használtuk. A BMI, a vérnyomás, a májfunkció, a plazma-laktát és a szérum B12-vitamin mérését minden látogatás során elvégeztük, valamint a lekérdezések strukturált listájának felhasználásával kapott időközi előzményeket. 6 hónapos kezelés után az alanyokat újraértékelték, majd nyílt metformint kínáltak egy második 6 hónapos kezelési időszakra, folyamatos havi látogatásokkal.

Statisztikai analízis.

A szponzor finanszírozása és szerepe.

Az NICHD és az Országos Cukorbetegség, Emésztési és Vese Betegségek Intézete (NIDDK), az NIH és az Országos Kisebbségi Egészségügyi és Egészségügyi Különbségek Központjának (NCMHD) intramural kutatási programjai, amelyek finanszírozták a tanulmányt, nem játszottak szerepet a tanulmány tervezésében, adatok felhalmozása, adatelemzés vagy kéziratok elkészítése. A szerzők megtervezték a tanulmányt, megírták és elhatározták, hogy benyújtják a kéziratot közzétételre, és megerősítették az adatok és adatelemzések teljességét, pontosságát és integritását. A tanulmány nyomon követését, a tanulmány végpontjainak mérését és elbírálását, valamint a statisztikai elemzéseket a szerzők szponzor bevonása nélkül végezték el. A kéziratot a fő nyomozó készítette, és a társszerzők átdolgozták.

EREDMÉNYEK

Összesen 100 gyermeket osztottak véletlenszerűen a két vizsgálati csoportba (1. ábra). Nem voltak szignifikáns demográfiai különbségek az alanyok között, akik részt vettek és az alanyok között, akik visszautasították. A résztvevőknek bizonyítékuk volt a jelentős inzulinrezisztenciára; a 2-es típusú cukorbetegség családi kórtörténetét is gyakran jelentették (1. táblázat). A pubertás kor előtti alanyokra és azokra az alanyokra különítve, akiknek bizonyítékuk volt a pubertás kezdetére (azaz fiúknál a herék> 3 ml; lányoknál Tanner II vagy annál nagyobb emlő stádium), nem volt szignifikáns különbség a csoportok között a demográfiai, történelmi vagy laboratóriumi adatokban ( összes P> 0,46), beleértve az inzulinrezisztencia mértékét (HOMA-IR metformin prepubertal: 4,3 ± 2,0, pubertális: 4,6 ± 2,3; placebo prepubertalis: 4,5 ± 4,1, pubertális: 5,0 ± 2,9).

A résztvevők áramlása a tárgyalás során.

A résztvevők 85% -a fejezte be a 6 hónapos randomizált vizsgálatot (85% metformin; 85% placebo, P = 0,98). A 85 felajánlott nyílt metformin közül 67% teljesítette a második 6 hónapos vizsgálati fázist (1. ábra). A szociodemográfiai és a kiindulási antropometriai vagy laboratóriumi indexek nem különböztek szignifikánsan azon résztvevők között, akik a vizsgálat egyik fázisát elvégezték és nem is fejezték be (mind P> 0,65).

A testtömeg és a testösszetétel változásai.

A placebo-kontrollos randomizált fázisban (2. táblázat és 2. ábra) mind a metforminnal kezelt, mind a placebóval kezelt gyermekek szignifikánsan csökkentették a BMI Z értéket (P −3,38 kg, CI −5,2 - −1,57, P Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Az antropometriai változók változásai a randomizált fázis végén

A BMI változásai a vizsgálat során. A BMI SD pontszám (BMI Z) és a BMI átlaga ± SEM a randomizált placebo-kontrollált fázisban (A és C) és a nyílt fázisban, amikor minden résztvevőnek metformint (B és D) kínáltak. V: BMI Z pontszám, randomizált fázis. B: BMI Z pontszám, nyílt fázis. C: BMI, randomizált fázis. D: BMI, nyílt fázis. A kezelésre szánt imputált adatok elemzését mutatjuk be. Időszakonként jelentős csoportok voltak (P Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A laboratóriumi változók változásai a randomizált fázis végén

Káros események és betartás.

Jelentések a tünetekről a placebo-kontrollos szakaszban. * A P 86 mg/dl monoton módon növelte a cukorbetegség kialakulásának kockázatát a követés utáni 6 év alatt (50). Témáink átlagos kiindulási plazma glükózszintje 92 mg/dl volt, kissé csökkent a metforminnal kezelt gyermekek körében, de további 3,5 mg/dl növekedett a placebóval kezelt csoportban. Az a megállapítás, hogy a metformin lehetővé tette a vizsgálati alanyok számára az éhomi plazma glükóz alacsonyabb szinten tartását, arra a lehetőségre utal, hogy a metformin-kezelés megakadályozhatja vagy késleltetheti a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását olyan gyermekeknél, akiknél ennek a rendellenességnek nagy a kockázata. Az inzulinrezisztenciával összefüggő metabolikus szindróma egyéb aspektusai nem változtak szignifikánsan a metformin kezelés során. A megfigyelt korlátozott súlyváltozás, esetleg az egész test inzulinrezisztenciájának romlásával együtt, amely általában akkor fordul elő, amikor a gyermekek serdülőkorba lépnek, felelőssé teheti az anyagcsere nagyobb javulását a metformin-kezelés eredményeként ebben és a serdülőknél végzett korábbi vizsgálatokban. (33,35).

Megállapítottuk, hogy a metformin-kezelés mérsékelten csökkenti a testtömeget és az adipozitást, és javítja a glükóz homeosztázis mértékét elhízott inzulinrezisztens 6–12 éves gyermekeknél. Bár az előállított súlycsökkenés kicsi, a metformin-kezelés ígéretesnek bizonyulhat a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának nagy kockázatú gyermekeknél a csökkent glükóz homeosztázis megjelenésének megelőzésére vagy késleltetésére.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a tanulmányt támogatta az Eunice Kennedy Shriver NICHD, NIH (Grant Z01-HD-000641) és az NCMHD, NIH (mindkettő J.A.Y.) intramurális kutatási programja, részben pedig a NIDDK (J.K.).

J.A.Y. támogatást kapott az Obecure-től, és anyagátviteli megállapodást kötött a Roche-val más elhízás-gyógyszeres kezelési tanulmányok támogatására. A cikk szempontjából releváns egyéb lehetséges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., N.G.S., J.C.R. és K.A.C. biztosított tanulmányi koncepció és tervezés. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.D., M.K., N.G.S., J.C.R., S.M.B. és K.A.C. megszerzett adatok. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., M.K., N.G.S., J.C.R. és K.A.C. szolgáltatta az adatok elemzését és értelmezését. J.A.Y., J.K. és J.R.M. elkészítette a kéziratot. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., M.K., N.G.S., J.C.R., S.M.B. és K.A.C. kritikusan átdolgozta a kéziratot a fontos szellemi tartalom szempontjából. J.A.Y. statisztikai elemzést szolgáltatott. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., M.K., N.G.S., J.C.R., S.M.B. és K.A.C. adminisztratív, technikai vagy tárgyi támogatást nyújtott. J.A.Y., J.K., J.R.M., N.G.S., J.C.R., S.M.B. és K.A.C. felügyelte a tanulmányt.

J.A.Y., J.K., N.G.S. és M.K. az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálatának Egészségügyi és Humán Szolgáltatási Minisztériumának megbízott tisztjei.

A szerzők köszönetet mondanak a résztvevőknek és szüleiknek a kísérletben való részvételükért. Köszönetet mondanak Margaret Keil NIH nővérgyakorlónak is; érettségi utáni NIH-s gyakornokok Jane Elberg, Delphine Robotham, Margaret Mirch, Margaret Rutledge és Rachael Sorg; és az NIH dietetikusai, Mary Hoskin és Julie Nelson a vizsgálat elvégzésében nyújtott segítségükért.

Lábjegyzetek

Klinikai vizsgálat reg. nem. NCT00005669, klinikai vizsgálatok.gov.

A jelentés megállapításai és következtetései a szerzőkéi, és nem feltétlenül jelentik a Nemzeti Egészségügyi Intézet vagy az Indiai Egészségügyi Szolgálat eredményeit és következtetéseit.