A nem alkoholos zsírmájbetegségek gyógynövényes kezelésének legújabb eredményei

Jia Xiao

1 Gén- és Sejtmérnöki Központ, Sencsen Fejlett Technológiai Intézet, Kínai Tudományos Akadémia, Sencsen, Kína.

2 Anatómiai Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hongkong KKT, Kína.

Kwok Fai Szóval

2 Anatómiai Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hongkong KKT, Kína.

3 agyi hormon egészséges öregedési központ, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hongkongi KKT, Kína.

4 Agy- és kognitívtudományi állami kulcs laboratórium, Hongkongi Egyetem, Hongkong KKT, Kína.

Emily C. Liong

2 Anatómiai Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hongkong KKT, Kína.

George L. Tipoe

2 Anatómiai Tanszék, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hongkong KKT, Kína.

3 agyi hormon egészséges öregedési központ, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Hongkongi KKT, Kína.

Absztrakt

BEVEZETÉS

Meghatározás

Az egyik krónikus májbetegséget kiváltó anyagcserezavar, az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) jelenleg nagyobb figyelmet vonz, mint az elmúlt évtizedekben. Habár a krónikus májkárosodás viszonylag jóindulatú formájának tekintik, a NAFLD-betegek kb. 20% -a cirrhosissá és májrákká válhat, ha nem sikerül visszamaradni vagy visszafordítani. Az alkoholos zsírmájbetegséggel (AFLD) ellentétben a NAFLD-t nem az alkohollal való visszaélés vagy túlzott fogyasztás indukálja (férfiaknál napi 30 g, nőknél 20 g/napnál alacsonyabb alkoholszint). [1] A NAFLD súlyossága szerint négy típusba sorolható: Az 1. típusú NAFLD-t a steatosis határozza meg, gyulladás és fibrózis nélkül; A 2. típusú NAFLD steatosis, nem specifikus lobularis gyulladással, de nincs fibrózis vagy hepatocita ballon; A 3. típusú NAFLD a steatosis, különböző szintű gyulladással és fibrózissal [alkoholmentes steatohepatitis (NASH)]; A 4-es típusú NAFLD gyulladással járó steatosis, hepatocita-gömbölyűdés, fibrózis vagy Mallory-Denk testek (NASH). [2,3,4]

Járványtan

A NAFLD a krónikus májbetegségek egyik vezető oka mind a fejlett, mind a fejlődő országokban. A felnőttkori NAFLD prevalenciájának szövettani szempontok alapján végzett vizsgálatában a steatosis jelen volt

Az elhízott egyének 70% -a és

A sovány egyének 35% -a. A NASH-t itt találták

Az elhízott emberek 18,5% -a és

A sovány emberek 2,7% -a. A különbségek e két népességcsoportban jelentősek. [5] Számos populációalapú tanulmány kimutatta, hogy a zsíros máj prevalenciája sovány alkoholmentes alanyokban 13-22%, ultrahangos képalkotást alkalmazva diagnosztikai módszerként. [6,7,8] A nyugati világban a NAFLD 20-35% -át érinti. felnőttek és a gyermekek 5-17% -a. [9,10] A modern étrend zsírtartalma és az emberek életmódjának változása miatt a NAFLD Kínában a krónikus májbetegségek egyik vezető okává vált (

15%) [11] és Hong Kong (

Köztudott, hogy a NAFLD nemi és életkori különbségeket mutat a normál népességben. Egy nemrégiben Japánban végzett felmérés szerint a cirrhotikus NASH betegek körében a nők prevalenciája (

57%) magasabb volt, mint a férfiaknál (

43%). [13] Egy másik felmérés azonban, amely a hepatocelluláris carcinoma prevalenciáját vizsgálta már megállapított NASH betegeknél, azt mutatta, hogy a férfiaknál magasabb a prevalencia (

62%) a nőkkel összehasonlítva (

38%). [14] A NAFLD nemi differenciálódásának okai az ösztrogén endokrinológiának, a zsíreloszlásnak és az életmódbeli különbségeknek tulajdoníthatók (például a dohányzó népesség aránya magasabb a férfiaknál, mint a nőknél). A nemek közötti differenciálás okának és mechanizmusának részletei azonban továbbra is az egyik megoldatlan kérdés a hepatológia területén.

A NAFLD elterjedését az etnikum is befolyásolja. Az afro-amerikaiaknál lényegesen kevesebb a máj steatosis, bár az elhízás és a cukorbetegség gyakorisága viszonylag magas. [3] A spanyol-amerikaiaknál nagy a steatosis előfordulása, míg az ázsiai-amerikaiaknál csak a steatosis közepes mértékű. [9,15] Egy másik tanulmány szerint a májműködési zavarok súlyos elhízással élő japánoknál [testtömeg-index> 35 kg/m 2] általában súlyosabb, mint a nem japán betegeknél. [16] A NAFLD prevalenciájának különbségei különböző zsigeri zsírossággal és metabolikus válaszokkal társulnak.

Kóros mechanizmusok

Az elmúlt két évtized során, bár a NAFLD egyes sejtes folyamatait alaposan tanulmányozták, a NAFLD pontos patogenezise nagyrészt ismeretlen. Néhány évvel ezelőtt a NAFLD „multi-hit” modellnek nevezett patológiás modellje leírta a NAFLD iniciációjának és progressziójának kóros mechanizmusait. [17] Ebben a modellben az első találat a NAFLD-ben a zsírsav-anyagcsere diszfunkciója, amely inzulinrezisztenciához és megváltozott jelátviteli transzdukciókhoz vezet, ezáltal a hepatocitákat sebezhetővé téve a következő többszörös találatokkal szemben. Az oxidatív stresszt kiváltó mitokondriális zsírsav-oxidációt, a pro-gyulladásos citokinek és kemokinek expresszióját, amely a nukleáris faktor kappa B (NF-κB) függ, a pro-fibrogén faktorok expresszióját és az adipocitokinek tekinthetők lehetséges okozó tényezőknek, amelyek hozzájárulnak a sejtek kialakulásához gyulladás és nekrózis/apoptózis a fibrogén kaszkád későbbi aktiválásával. [17,18] A NAFLD megindításának és fejlődésének részletes patogén eseményeit az 1. ábra foglalja össze. A közelmúltban a „multi-hit” modellt „többszörös párhuzamos találat” modellre módosították, amelyben a steatosis és a NASH különálló entitások, nem pedig a NAFLD spektrum két pontja, nemcsak szövettani, hanem patofiziológiai szempontból is. [19,20]

gyógynövényes

Az alkoholmentes zsírmájbetegség patogenezisében szerepet játszó molekuláris események illusztrációja

A jelenlegi terápiák

A NAFLD-terápiáknak két fő kategóriája van: (1) életmódbeli beavatkozások (beleértve a testsúlycsökkentést, az étrend módosítását és a testmozgást) és (2) a gyógyszeres terápiák. A testsúlycsökkentés és az étrend módosítása a legelismertebb stratégia a NAFLD ellenőrzésére. Az elmúlt években a felmerülő bizonyítékok azt sugallják, hogy a hosszú távú és közepes intenzitású testmozgás nagyon hatékony és biztonságos módja annak, hogy ne csak a NAFLD, hanem néhány más anyagcserebetegség, beleértve az elhízást és a hiperlipidémiát is, előrehaladását késleltesse. Az életmódbeli beavatkozások mögöttes mechanizmusai a NAFLD progressziójának csillapításában azonban továbbra is nagyrészt ismeretlenek, bár számos klinikai tanulmány megerősítette terápiás lehetőségeiket. A gyógyszeres terápiákhoz a gyógyszerek széles skáláját alkalmazzák, beleértve az antioxidánsokat, az inzulinérzékenyítőket, a lipidszint-csökkentőket és a renin – angiotenzin rendszer blokkolókat. A NAFLD gyógyszeres terápiája azonban kevés pozitív eredményt hozott a klinikai vizsgálatokban, bár az állat- és sejtvizsgálatok számos ígéretes előrelépést jelentettek. [21,22]

Az elmúlt években a növényi származékok NAFLD előrehaladására gyakorolt ​​jótékony hatása egyre nagyobb figyelmet kapott, mivel ezeknek az anyagoknak számos előnye van: (1) széles körben elérhetőek az egész világon, különösen a kínai társadalmakban; (2) alacsony vagy minimális mellékhatásokkal járó természetes termékek; és (3) némelyiket alaposan tanulmányozták a modern alap- és klinikai vizsgálatok során. [23] A jelenlegi áttekintés során főként a növényi származékok nemrégiben elért eredményekre összpontosítunk a NAFLD javításában laboratóriumi vizsgálatok és adott esetben klinikai vizsgálatok során.

A NAFLD NÖVÉNYI KEZELÉSÉBŐL SZÁRMAZOTT Legfrissebb eredmények

Lycii fructus (枸杞 子 Gǒu Qǐ Zǐ, farkasvirág, goji bogyó)

Fokhagyma (大蒜 Dà Suàn)

Zöld tea (綠茶 Lǜ Chá)

Resveratrol

A resveratrol (RSV; 3, 5 4′-trihydroxystilbene) vörös szőlőből kivont fitoalexin. Oxidációval és gyulladással szembeni erős képessége miatt az egyik legjobban dokumentált és elfogadott növényi származék a világon. [43] Az elmúlt években számos csoport megtalálta az RSV nagyon ígéretes fitokémiai tulajdonságait a NAFLD kezelésében. Az RSV-vel való együttes kezelés elősegítette az AMPK foszforilációját, ami a lipogén gének (SREBP-1c és FAS) szuppressziójához vezetett, miután a NAFLD-t magas zsírtartalmú étrenddel indukálták. [44] Ezt a hatást tovább támasztották alá az azt követő vizsgálatok, amelyek során az RSV kezelése csillapította az oxidatív stresszt és a gyulladást in vivo. [45] Megállapítást nyert, hogy az RSV hatása a diszregulált lipid-anyagcserére a NAFLD során a sirtuin 1 (SIRT1) útvonalon keresztül zajlik [46,47] és a máj alacsony sűrűségű lipoprotein receptorának up-szabályozásán keresztül. [48] Az oxidatív stresszre és gyulladásra gyakorolt ​​erős hatásait, valamint az egész világon elérhető széles körét tekintve az RSV jelentős jelölt a zsírmájbetegségek napi megelőzésében.

Tej bogáncs

Egyéb származékok és főzetek

A modern nyugati orvostudománytól eltérően a hagyományos kínai orvoslás a herbológiát részesíti előnyben, ami azt jelenti, hogy a különböző gyógynövényeket egyetlen receptben vagy receptben egyesítik. A kémia, a farmakológia és a kísérleti biológia fejlett technológiáinak segítségével számos kínai gyógyászati ​​készítmény hatékony monomerjét azonosították. Az egyik legvonzóbb monomer a berberin, egy alkaloid, amelyet a kínai Coptidis rhizoma gyógynövényből izoláltak (黃連 Huáng Lián, a Coptis chinensis gyökere). A laboratóriumi vizsgálatok során a berberin anti-szteatotikus hatásúnak tekinthető, mivel képes az AMPK újraaktiválására [55] és az extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK) és a c- Jun N-terminális kináz (JNK) útvonalak. [56,57] Ezenkívül a berberin kimutatta, hogy csökkenti a máj gyulladásos válaszait. Db/db egerekben a berberin hozzáadása csökkentette a gyulladásgátló citokinek expresszióját [pl. tumor nekrózis faktor (TNF) -α és interleukin (IL) -6] az NF-κB jelátviteli út modulálásával. [55,58] Mindazonáltal mind a mai napig nincs közvetlen tanulmány, amely megvizsgálná a berberin kezelés NAFLD hatásait.

A kínai orvoslás terápiájában a NAFLD gyógynövényes receptjeit többféle gyógynövényből állítják össze, a betegek tünetei alapján. Tehát viszonylag nehéz kitalálni, hogy a képlet melyik komponense a fő hatékony monomer a NAFLD terápiájában. Valójában a legtöbb esetben a gyógynövénykészítmények terápiás tulajdonságai nagymértékben függenek ezen monomerek additív vagy szinergikus hatásaitól. Az elmúlt években mind a klinikai, mind a klinikai vizsgálatok során számos kínai gyógyszerkészítmény funkcióját vizsgálták a NAFLD kezelésében. Az információ ezen aspektusát Dong és munkatársai jól áttekintették [59].

TEKINTETEK ÉS JÖVŐBENI IRÁNYOK

Mivel a NAFLD patogenezise a patológiás események több és párhuzamos szintjének tulajdonítható, az upstream inzulinrezisztenciától kezdve a downstream apoptózisig/autofágiaig, a NAFLD hatékony terápiáinak ezen események közül egyet vagy többet kell megcélozniuk. A mai napig az LBP, a fokhagyma-származékok, a zöld tea, a resveratrol és a bogáncs-származékok a legígéretesebb reagensek, amelyek a NAFLD fejlesztése során a legtöbb kóros változást megcélozhatják. Néhányuknak még klinikai vizsgálati adatai is vannak a NAFLD esetleges terápiás funkciójának alátámasztására (pl. LBP és tej bogáncs). E származékok részletes kísérleti eredményeit az 1. táblázat foglalja össze. Ezen származékok széles körű használatának fő problémája a részletes mechanisztikus preklinikai vizsgálatok és a hosszú távú mellékhatásokat értékelő klinikai vizsgálatok hiánya. Valójában hatékonyabb anti-NAFLD monomerek vagy kínai gyógyszerkészítmények elkülönítése is szükséges e növényi hatóanyagok hatékony felhasználásához a krónikus májbetegségek és más kapcsolódó metabolikus szindrómák napi megelőzésében és terápiájában.

Asztal 1

Összefoglalás a közönséges növényi származékok előnyös tulajdonságairól a NAFLD által kiváltott májkárosodás ellen a legutóbbi vizsgálatokból