A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek által kiváltott túlérzékenységi reakciók kezelése

Justina Lipscomb, PharmD, BCPS
Klinikai adjunktus
Gyógyszerészeti Főiskola, a texasi egyetem, Austin
Adjunktus, Orvostudományi Tanszék
Orvostudományi Kar, UT Egészségügyi Központ
San Antonio, Texas

Mark Wong, PharmD, BCPS, CGP
SICU/belgyógyászati ​​klinikai gyógyszerész szakorvos
Dél-texasi veteránok egészségügyi ellátórendszere
San Antonio, Texas
Adjunktus, Orvostudományi Tanszék
Orvostudományi Kar, UT Egészségügyi Központ
San Antonio, Texas

Marlena Birkel, PharmD-jelölt 2019
Gyógyszerészeti Főiskola, a texasi egyetem, Austin
Austin, Texas

US Pharm. 2019; 44 (3): 22–26.

Összegzés: Bár a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) az egyik leggyakrabban felírt és elfogyasztott gyógyszerosztály, ezek számos káros mellékhatással társulnak, beleértve az NSAID-k által kiváltott túlérzékenységi reakciókat (NHR). Ötféle NHR-csoport létezik, amelyek vagy nem immunológiai, vagy immunológia által közvetített reakciók. Az ezekhez a reakciókhoz kapcsolódó tünetek a légúti és/vagy bőrreakcióktól az angioödémaig terjedhetnek. A gyógyszerészeknek tisztában kell lenniük és meg kell érteniük a különböző NHR reakciótípusokkal kapcsolatos különbségeket.

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) a piacon leggyakrabban alkalmazott fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő és lázcsillapító gyógyszerek. Jelenleg az Egyesült Államokban kereskedelmi forgalomban több mint 15 különböző típusú NSAID kapható, és kaphatóak mind vényköteles, mind OTC gyógyszerek formájában. Annak ellenére, hogy gyakran naponta fogyasztják, használatuk sokféle káros hatással jár, a gyomor-bél irritációjától kezdve a súlyos, életveszélyes anafilaxiáig. Az NSAID által kiváltott túlérzékenységi reakciókról (NHR) az általános populáció körülbelül 0,3–6% -ánál számoltak be, és úgy gondolják, hogy az összes gyógyszerrel összefüggő reakció 20–30% -át teszik ki, ami az antibiotikumokkal összefüggő túlérzékenységi reakciók mögött a második helyet foglalja el. 1-4

A vizsgálatok azt mutatják, hogy az NHR-k kialakulásának legnagyobb kockázata azoknál a betegeknél van, akiknek krónikus légzési és bőrbetegségei vannak. Valójában az összes krónikus légzőszervi és/vagy bőrbetegségben szenvedő beteg 30% -át érinti az NHR. 5-8 Noha az NHR-k gyakoribbak az ilyen betegségekben szenvedő betegeknél, az emberek is érintettek lehetnek, akik nem rendelkeznek ilyen állapotokkal.

Az NHR-k gyakorisága és összetettsége miatt nemzetközi együttműködési erőfeszítések történtek e reakciók osztályozásának és kezelésének elősegítése érdekében. Az Európai Allergiai és Klinikai Immunológiai Akadémia által meghatározott 2013-as osztályozási és kezelési stratégiák a legszélesebb körben elfogadottak. 1 Ezeket az osztályozásokat először két csoportra osztják: azok, amelyek nem immunológiailag közvetítettek (nem allergiás vagy keresztreaktív reakciók), szemben azokkal, amelyek immunológiailag közvetítettek (allergiás vagy szelektív reakciók). Ezután tovább osztják őket az alapbetegség jelenléte és a reakció időzítése szerint (Asztal 1). 1

által

Nem allergiás NSAID által kiváltott túlérzékenységi reakciók

A nem allergiás NSAID-reakciók allergiás reakciók, amelyek immunológiailag nem közvetítettek. Úgy gondolják, hogy ezek a reakciók főleg a ciklooxigenáz-1 enzimek (COX-1) gátlása miatt következnek be. A COX-1 gátlás elmozdítja az arachidonsav útját a védő gyulladáscsökkentő prosztaglandinok termelődése felől a gyulladás előtti mediátorok, eozinofilek és hízósejtek termelése felé. Ezek a gyulladáscsökkentő szerek ekkor előidézhetik a ciszteinil-leukotriének (CysLT-k) túltermelését, ami a CysLT-receptorok expressziójának növekedését okozza a hörgőizmokban, valamint az endothel- és hámsejtekben. Ez tovább vezethet a légzőszervi és/vagy bőrreakciók kiváltásához vagy súlyosbodásához. 2,3,9

A nem allergiás NSAID-reakciókról ismert, hogy keresztreaktívak, ezért az őket tapasztalt betegek bármely olyan NSAID-ra reagálhatnak, amely erősen gátolja a COX-1 enzimet, beleértve az aszpirint (2. táblázat). Másrészt a nagyon szelektív ciklooxigenáz-2 enzimet (COX-2) gátló NSAID-ok és a gyenge COX-1 gátló NSAID-ok általában jól tolerálhatók ebben a betegpopulációban. 1

Háromféle nem allergiás NHR van. Az NSAID-k által súlyosbított bőrbetegség (NECD) és NSAID-ok által kiváltott urticaria/angioödéma (NIUA) reakciók bőrtüneteket idéznek elő; NSAID-ok által súlyosbított légúti betegség (NERD) légúti tüneteket vált ki. 1

NECD: Az NECD-reakciók olyan krónikus spontán csalánkiütésben (CSU) szenvedő betegeknél fordulnak elő, akiknél vagy csalánkiütés alakul ki, vagy csalánkiütés súlyosbodik NSAID bevétele után. Az NECD-reakciók az összes NHR-eset körülbelül 8% -át teszik ki, és beszámoltak arról, hogy az összes CSU-ban szenvedő beteg körülbelül 10-30% -ánál az alapbetegség súlyosbodása tapasztalható az NSAID-fogyasztás után. 2,9 A tünetek elsősorban a bőrre és a bőr alatti rétegre korlátozódnak, légzőszervi érintettség nélkül. 9,10

A tünetek általában az NSAID bevétele után 30 perc és 4 óra között jelentkeznek. A lenyelés után akár 24 órával késleltetett tünetekről is beszámoltak. 2,11,12 Az NSAID által kiváltott tünetek nagysága dózisfüggő, és nagyobb, ha a krónikus urticaria tünetek már aktívak. 1 A tünetek általában néhány órán belül megszűnnek, de akár több napig is eltarthatnak. A COX-1 NSAID-ok, köztük az aszpirin erősen gátló ismételt expozíciója ellenőrizetlen CSU-hoz vezethet. 1 Ezért minden COX-1 gátlót el kell kerülni olyan betegeknél, akiknek kórelőzménye NECD. A szelektív COX-2 gátló celekoxib általában jól tolerálható, de a tolerálhatóság megerősítése érdekében klinikailag felügyelt körülmények között kell elkezdeni. 1,2

Korábban beszámoltak arról, hogy a NECD-reakciók hatása dózisfüggő. 1 Ezért azok a betegek, akiknek elsődleges vagy másodlagos kardiovaszkuláris védelemre van szükségük aszpirinre, és akiknek kórtörténetében NECD szerepel, hajlamosak jobban reagálni az aszpirin (~ 81 mg) alacsonyabb (kardio-védő) dózisaira, mint a magasabb dózisokra. 5,13 Noha az adatok korlátozottak, a kezelés előtti antihisztamin-kezelés alkalmazásáról is beszámoltak az NECD-reakciók hatásainak csökkentésében. 5,14 Egy retrospektív vizsgálatban azokat a betegeket, akiknél visszatérő fájdalom jelentkezett és ismert anamnézisük volt NECD-vel, hosszú periódusú H1-antihisztaminnal kezelték 30 perccel az NSAID beadása előtt. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az antihisztaminokkal történő előkezelés segíthet javítani az alacsony dózisú COX-1 inhibitorok tolerálhatóságát.

NIUA: A NIUA-reakciók egyébként egészséges egyéneknél fordulnak elő (azoknál, akiknek a kórelőzményében nincs CSU-kórtörténet), és legalább két kémiailag nem összefüggő NSAID beadása után urticaria és/vagy angioödéma kialakulásával nyilvánulnak meg. Becslések szerint az összes NHR 40% -a és a nemimmunológiai típusú reakciók 60% -a NIUA reakció. 9.

Bár késleltetett reakciókról számoltak be, a tünetek általában 30-90 percen belül jelentkeznek a lenyelés után. 11,15 A tünetek gyakran egyidejű angioödéma és csalánkiütés formájában jelentkeznek; azonban azok a betegek, akiknél NIUA-reakciók alakulnak ki, önmagukban is jelentkezhetnek. Szinte kudarc nélkül minden erősen COX-1-gátló NSAID tüneteket okoz azoknál a betegeknél, akiknél NIUA-reakciók alakulnak ki. Nagy mennyiségű acetaminofen (≥1000 mg), amely gyengén gátolja a COX-1-et, szintén a betegek 25% -ában okozhat NIUA-t. 1,11 Azonban a szelektív COX-2 inhibitor celekoxib általában jól tolerálható. 1

Kezdetben a keresztreaktivitás és a kiújulás megelőzése érdekében ajánlott elkerülni az összes olyan NSAID-ot, amelyek erős COX-1-gátlást mutatnak NIUA kórtörténetében. Ha fájdalomcsillapító vagy gyulladáscsökkentő kezelésre NSAID-kezelésre van szükség, kis dózisú gyenge COX-1 inhibitorokkal vagy erősen szelektív COX-2 inhibitorokkal lehet kipróbálni. 1

Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében NIUA szerepel, és akiknek krónikus aszpirinre van szükségük szív- és érrendszeri előnyeikhez, aszpirin-kezelésben részesülhetnek deszenzitizálás (ATAD) után. 13,16,17 Az aszpirin deszenzibilizációja a betegnek adott aszpirin dózisok lassú emelésével történik egy farmakológiai és immunológiai reakció kiküszöbölése céljából. Az aszpirin deszenzibilizálásának számos protokollja jelent meg, amelyeket tapasztalt orvos felügyelete alatt kell végrehajtani. 2,13,18,19 A sürgősségtől és a klinikai beállítástól függően a deszenzitizálást több órán át napokig lehet megkísérelni. A deszenzibilizációt csak krónikus alkalmazást igénylő betegeknél szabad elvégezni, mivel az aszpirin deszenzitizálásának fenntartásához napi adagolás szükséges.

Bár az NIUA reakcióit valószínűleg sok éven át dokumentálták az allergiás profil részeként, fontolóra lehet venni egy idő után történő újraértékelést. Egy tanulmányban a valódi, megerősített NIUA reakcióval rendelkező betegek körülbelül 63% -a tolerálta az NSAID-okat az előző reakció után 72 hónapon belül, még deszenzitizálás nélkül is. 20

KOCKAFEJÛ: A NERD reakciókat olyan légzőszervi tünetek kialakulása jellemzi, mint a mellkasi szorítás, hörgőgörcsök, rhinitis, orrpolipózis és/vagy orrdugulás egy vagy több NSAID bevétele után. Ez az állapot mögöttes alsó vagy felső krónikus légzőszervi betegségekben (1.ábra). 1,21 Mivel a NERD-t krónikus eozinofil gyulladásos rendellenességnek is tekintik, ezeknek a betegeknek gyakran a normálnál magasabb vér-eozinofiljeik vannak - súlyosbodást követően. A NERD prevalenciája a vizsgált populációtól függően 4% és 20% között változik, a súlyos asztmabetegségben szenvedő betegeknél és a női nemi betegeknél magasabb a prevalencia. 21,22 A tünetek általában 30 perc és 3 óra között jelentkeznek az NSAID bevétele után.

Az NIUA-hoz hasonlóan az NERD kialakulása után az erősen COX-1-gátló NSAID-ok kerülése ajánlott a keresztreaktivitás megelőzése érdekében. Az alacsony dózisú, gyenge COX-1-gátló szereket (pl. Acetaminofen ≤ 1000 mg) és a nagyon szelektív COX-2 inhibitorokat általában jól tolerálják; azonban kis százalék (1 Krónikus aszpirin- vagy NSAID-kezelésre szoruló betegeknél az ATAD terápiás lehetőségnek tekinthető a NERD-betegek kezelésében (3. táblázat). Az ATAD a krónikus légúti tünetek csökkenésével, az intranazális kortikoszteroidok használatával, az orrpolipokkal és az asztma exacerbációival társult. Az asztma súlyosbodásait és az allergiás rhinosinusitist NERD reakciókban szenvedő betegeknél a nemzetközi irányelvek szerint kell kezelni. 24,25

Allergiás NSAID által kiváltott

Túlérzékenységi reakciók

Az allergiás NHR-k nem keresztreaktív reakciók, immunológiailag közvetítettek az immunglobulin E (IgE) vagy a T-sejt válasz alapján. Ezek a reakciók nem függenek a COX-1 gátlásától, és egyetlen NSAID vagy hasonló kémiai szerkezetű NSAID osztályok által indukálhatók. Az allergiás NHR-knek két domináns típusa van, amelyek a következők: egyetlen NSAID által kiváltott urticaria/angioödéma, anafilaxia vagy mindkettő (SNIUAA) reakciók és egyetlen NSAID által kiváltott késleltetett reakció (SNIDR). Ezek a reakciók az időzítés (akut vagy késleltetett) alapján különböznek, és nem társulnak semmilyen mögöttes krónikus betegség állapottal. 1

SNIUAA: Az SNIUAA reakciók az összes NHR több mint 20% -át teszik ki, és csalánkiütés, angioödéma vagy anafilaxia jellemzi őket egyetlen NSAID vagy hasonló kémiai szerkezetű NSAID bevitelét követően. Az SNIUAA tünetei általában akutan, másodpercek és percek alatt jelentkeznek. Az SNIUAA reakciókhoz kapcsolódó tünetek időzítése és spektruma 1-es típusú immunológiai reakcióra utal, és specifikus IgE antitestek általában kimutathatók néhány beteg bőrtesztjein. 1,26 Minden NSAID SNIUAA reakciót okozhat. A diklofenak és az aszpirin volt a leginkább érintett NSAID az Egyesült Államokban 27

Az SNIUAA diagnózisát azon bőrbetegségben szenvedő betegeknél határozzák meg, akiknek azonnali reakciói vannak egyetlen NSAID bevétele után. Az SNIUAA reakciók és a nem allergiás reakciók (pl. NIUA) megkülönböztetése céljából ezeknek a betegeknek orálisan adhatók kémiailag nem rokon erős COX-1 inhibitorok. A tettes és a hasonló szerkezetű szerek szigorú elkerülése nagyon ajánlott (2. táblázat). Az SNIUAA-ban szenvedő betegek biztonságosan tolerálni tudják a különböző kémiai szerkezetű NSAID-okat. Az ilyen típusú reakciókban a deszenzitizálás nincs megfelelően dokumentálva, ezért nem ajánlott. 1,2

SNIDR-ek: Az SNIUAA reakcióktól eltérően az SNIDR késleltetett reakciók, amelyek egyetlen orális vagy helyi NSAID expozíció után 24-48 órával jelentkeznek. Az SNIDR-k pontos előfordulása nem ismert, de úgy gondolják, hogy kevesebb, mint 5%. 1,9 A reakcióval kapcsolatos leggyakoribb tünetek a makulopapuláris kitörések, a kontakt dermatitis és a fényérzékenységi reakciók. Egyéb súlyos bőrreakciók - például Stevens-Johnson szindróma/toxikus epidermális nekrolízis és eozinofíliával járó gyógyszerreakciók - és szisztémás tünetek is előfordulhatnak, de az SNIDR-ekben is ritkábban váltanak ki. 28 A klinikai tünetek az érintett szer függvényében változnak. Például az ibuprofen és a naproxen leggyakrabban makulopapuláris kitörésekkel, míg a diklofenak és a ketoprofen gyakrabban társulnak kontakt dermatitissel. 3 A szelektív COX-2 inhibitorok inkább súlyos bőrreakciókhoz kapcsolódnak. 29,30 SNIDR-t tapasztaló betegeknek kerülniük kell a bűnös NSAID-ot és a hasonló kémiai szerkezetű szereket.

Gyógyszerész szerepe

Az NSAID-k, legyenek vénykötelesek vagy OTC-k, az egyik leggyakrabban fogyasztott gyógyszercsoport. A hozzájuk kapcsolódó egyéb mellékhatások mellett a gyógyszerészeknek ismerniük kell az NHR-ket és meg kell érteniük a besorolások közötti különbségeket. Mivel az NHR hasonló kémiai szerkezetű vagy hasonló hatásmechanizmusú NSAID-ok között fordulhat elő, a gyógyszerészek számára elengedhetetlen, hogy a betegeket tájékoztassák a különféle fogyasztható NSAID-okról. A betegeknek írásos tájékoztatást kell nyújtaniuk, amely potenciálisan keresztreaktív anyagokat és biztonságos alternatívákat tartalmaz. Arra kell ösztönözni őket, hogy ezt az írásos információt mindenkor magukkal vigyék. A gyógyszerészek kulcsszerepet játszhatnak a betegek nevelésében és irányításában, hogy konzultáljanak szolgáltatóikkal a deszenzitizációról, ha krónikus NSAID-ra vagy aszpirin-kezelésre van szükség.

HIVATKOZÁSOK