A növekedési hormon hiányának és a lisztérzékenységnek a előfordulása rövid gyermekeknél

Diletta Giovenale

Diletta Giovenale, MD, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Olaszország

Cristina Meazza

Cristina Meazza, PhD, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Olaszország

Giuliana M. Cardinale

Giuliana M. Cardinale, MD, Divisione di Pediatria, Ospedale „F. Ferrari ”, Casatano, Lecce, Olaszország

Maddalena Sposito

Maddalena Sposito, MD, Clinica Pediatrica Monteluce, Perugia, Olaszország

Costanzo Mastrangelo

Costanzo Mastrangelo, MD, U.O. Pediatria, Ospedali Riuniti, Foggia, Olaszország

Beatrice Messini

Beatrice Messini, MD, Egyesült Államok Pediatrica, Ospedale di Foligno, Foligno, Olaszország

Giuseppe Citro

Giuseppe Citro, MD, U.O. Endocrinologica, Ospedale San Carlo, Potenza, Olaszország

Maurizio Delvecchio

Maurizio Delvecchio, MD, Bipedimento di Biomedicina dell’età evolutiva, Bari Egyetem, Bari, Olaszország

Salvatore Di Maio

Salvatore Di Maio, MD, Dipartimento di Pediatria e Riabilitazione, Azienda Ospedaliera Pediatrica “Santobono-Pausilipon”, Napoli, Olaszország

Mauro Bozzola

Mauro Bozzola, MD, Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Pavia, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Olaszország

Absztrakt

Célok: A növekedési hormonhiány (GHD) előfordulásának felmérése alacsony testalkatú cöliákiás betegeknél (CD).

Tervezés: Retrospektív, több központú tanulmány. Összesen 7066 rövid testalkatú gyermeket utaltak több központba másodlagos értékelés céljából egy 5 éves periódus alatt. Valamennyi beteget CD-ről ellenőriztük antiendomysialis antitestekkel (EMA) és antitissue transzglutamináz IgA-val. A pozitív szérummal rendelkezőket bélbiopszián vetették át. Az EMA-negatív és az EMA-pozitív betegek, akik nem növekedtek 1 év gluténmentes étrend után, endokrinológiai vizsgálaton mentek keresztül.

Eredmények: Az értékelt 7066 rövid (2–14 éves) gyermek közül 650-nek (9,2%) volt GHD-je, és 44-nek (0,63%) CD-je. A CD és a GHD összefüggését 16 rövid gyermeknél találták (0,23%); ezek a gyerekek 1 év gluténmentes étrend után nem nőttek, ezért megkezdték a GH kezelést.

Következtetések: A gluténmentes étrenden a megfelelő periódus után nem kell felzárkózni a gluténmentes étrenden, annak ellenére, hogy visszatértünk az EMA szeronegativitására, a GH-szekréciót értékelni kell.

A lisztérzékenység (CD) immunmediált enteropathia, amelyet a glutén bevitele vált ki genetikailag fogékony egyéneknél. A fő CD-re hajlamosító gének a HLA régióban találhatók, nevezetesen a HLA-DQ2 és DQ8 genotípusokban, amelyek szinte minden CD-s betegben és az általános populáció 30% -ában megtalálhatók. 1

A CD az egyik leggyakoribb egész életen át tartó betegség Európában és az Egyesült Államokban. A gyermekkori CD előfordulása az olasz iskolás gyermekek körében 1: 230 és 1: 106 között volt. 2, 3 Ezenkívül a CD előfordulása nagyobb bizonyos gyermekpopulációkban, beleértve a Down-szindrómát, a Turner-szindrómát és a William-szindrómát. 4 - 7 Ezen asszociációk közül a Down-kóros CD-t tanulmányozták a legjobban, és egy több központú olasz vizsgálatban ennek a betegség-asszociációnak a prevalenciája 4,6% volt. 8.

A tanulmány célja a GHD és a CD kapcsolatának további értékelése volt, a CD és a GHD prevalenciájának vizsgálata alacsony termetre átvizsgálott gyermekeknél különböző olasz régiók nyolc gyermek endokrinológiai központjában.

Betegek és módszerek

Ebben a retrospektív, több központból álló vizsgálatban összesen 7066, 2 év és 14 év közötti gyermeket (4240 férfit, 2826 nőt) vizsgáltak alacsony termetre vonatkozóan 5 éves járóbeteg-időszak alatt Pavia, Nápoly, Foggia, Lecce, Foligno, Potenza, Perugia és Bari, Olaszország. Az alacsony testalkat egyéb okainak kizárása érdekében a pajzsmirigy és a mellékvese funkcióit vizsgálták a szérum szabad tiroxin (FT4) és a pajzsmirigy stimuláló hormon (TSH), illetve a reggeli és az esti szérum kortizol koncentrációjának értékelésével. Ezután minden alanyot megvizsgáltunk CD-re, még akkor is, ha tünetmentesek voltak. A szérumból megvizsgáltuk az EMA-t és az anti-tTG IgA-t. Az EMA és az anti-tTG IgA esetében kétszer pozitív gyermekek a felső gyomor-bél traktus endoszkópos vizsgálatán estek át, a disztális nyombél nyálkahártyájának legalább négy biopsziájával. A CD tipikus hisztopatológiai jellemzőinek a villous atrófiát (Marsh 3. típus), az infiltratív változásokat (1. Marsh típus) és a kriptahiperpláziát (Marsh 2. típus) tekintették. 17.

Az EMA-nál „kissé pozitívnak” minősített gyermekeket követték. A nyomon követés során a gyermekek nem kezdtek gluténmentes étrendet, és 2-3 hónapos gluténban gazdag étrend után az EMA-t újraértékelték. Ha az EMA eredményei ismét pozitívak voltak, a páciens endoszkópos vizsgálaton esett át a megerősítő végső diagnózis érdekében.

Rövid, növekedési elégtelenséggel és EMA-val szembeni szeronegativitású gyermekeknél a növekedési hormon szekrécióját legalább két farmakológiai inger után értékelték. A GHD diagnózisát akkor állapították meg, amikor a szérum növekedési hormon csúcsai alacsony termet, csökkent növekedési sebesség és késleltetett csontéletkor jelenlétében 10 ng/ml alatt voltak. 18 Minden CD-beteg gluténmentes étrendet kezdett, és 6 havonta követték nyomon. A 12 hónapos gluténmentes étrendi periódus után a felzárkózási növekedést (növekedési sebesség ± SD, -2,45 ± 1,42) nem mutató CD gyermekeket tovább vizsgálták a növekedési hormon szekréciójának kiértékelésével, ahogyan ezt a lassan növekvő, alacsony gyermekeknek is teszik.

A CD-diagnózis idején CD-t és GHD-t egyaránt mutató betegek bazális auxológiai adatai (átlag ± standard deviáció) magasság, -2,17 ± 0,44; növekedési sebesség, -0,74 ± 0,95; csontkor (év) 5,65 ± 4,26; és IGF-I (ng/ml), 130,7 ± 78,8.

A szérum növekedési hormon, az FT4 és a TSH koncentrációit kereskedelmi idő szerint felbontott fluorimmun tesztekkel mértük. Az EMA IgA-t közvetett immunfluoreszcenciával detektáltuk a majom nyelőcső disztális részének metszetein antigén szubsztrátként. A szérum anti-tTG IgA-t kereskedelmi forgalomban kapható enzimhez kapcsolt immunszorbens assay (ELISA) készlet (Eu-tTG IgA, Eurospital, Trieszt, Olaszország) segítségével határoztuk meg. A vizsgálatban résztvevő összes központ ugyanazt az ELISA kitet használta.

Eredmények

Ahogyan az 1. táblázat mutatja ▶, alacsony termetű gyerekeket vizsgáltunk, akiket nyolc különböző gyermek-ambuláns központba vettek fel Olaszország különböző régióiban. 7066 kis termetű gyermek szűrése EMA antitesttel és anti-tTG IgA meghatározások, majd bélbiopszia pozitív esetekben 44 (0,63%) alany CD-diagnózisához vezetett, akik azonban nem mutattak gyomor-bélrendszeri tüneteket. Az EMA-negatív gyermekek közül 650 (9,2%) GHD-s alanyot találtunk.

Asztal 1.

Cöliakia (CD), növekedési hormonhiány (GHD), valamint a CD és a GHD társulása.

Gyermekgyógyászati járóbeteg-központok	Alacsony termetű n	CD n (%)	GHD n (%)	CD és GHD n (%)
Pavia	1066	10 (0,94)	210 (19,7)	4 (0,38)
Foggia	506	3 (0,60)	30. (5.9)	3 (0,59) *
Lecce	609	3 (0,49)	61. (10.0.)	1 (0,16)
Foligno	382	3 (0,79)	12. cikk (3.1)	3 (0,78)
Potenza	106.	4. (3.77)	12. (11.3)	1 (0,94)
Perugia	503	8 (1,59)	80 (15.9)	1 (0,20)
Bari	654	2 (0,31)	95 (14.5)	1 (0,15)
Napoli	3240	11 (0,34)	150 (4,6)	2 (0,06)
Teljes	7066	44 (0,63)	650 (9,2)	16 (0,23)

* Az egyik Down-szindróma, a másik pedig Turner-szindróma.

A GHD és a CD összefüggését 16 gyermeknél találták (0,23%). E betegcsoport közül egy Down-szindrómás és egy Turner-szindrómás alanyot figyeltek meg. GHD-vel és CD-vel rendelkező gyermekek a gluténmentes étrend és az EMA szeronegativitásra való visszatérése ellenére sem nőttek, és növekedési hormon terápiát kezdtek, 0,25 mg/kg dózisban, hat osztott injekcióban hetente. Ezeknek a gyermekeknek a növekedési sebessége a növekedési hormon kezelés első évét követően javult, de hosszabb nyomon követésre van szükség a terápia valódi hatékonyságának értékeléséhez.

Vita

A CD krónikus gyulladásos állapot, amely a genetikailag fogékony egyének glutén intoleranciája által okozott vékonybél sérüléssel jár. 1

A kis termetű gyermekek diagnosztikai megközelítésében a CD-t akkor is ki kell zárni, ha az alanyok nem mutatnak gyomor-bélrendszeri tüneteket. A CD-t a klinikai gyakorlatban gyakran alul diagnosztizálják, mert a klinikailag nyilvánvaló esetek csak a CD-betegek kisebb részét teszik ki. Szerencsére az utóbbi években a rendkívül érzékeny és specifikus szerológiai tesztek, az antiendomiális és az anti-tTG antitestek alkalmazása a CD atipikus formáinak azonosításához vezetett, például olyanokhoz, amelyekben csak a alacsony termet lehet az egyetlen tünet. 12 - 14 Ez a megnövekedett diagnosztizált CD-es eset drámai módon megváltoztatta a betegség epidemiológiáját.

A CD-hez kapcsolódó alacsony testalkat patogenezise még mindig nem világos. A növekedési retardációt hagyományosan az általános vagy szelektív alultápláltságnak tulajdonítják. A gluténmentes étrend megkezdése után gyakran észlelhető a magasság sebességének jelentős növekedése, különösen a glutén korlátozás első évében. A felzárkózás növekedése azonban nem mindig teljes, valószínűleg a csontok érésének jelentős gyorsulása miatt. Továbbá, azok a gyermekek, amelyeknél a felzárkózási növekedés, legalábbis nem teljes, nem érhető el, bizonyos endokrinológiai rendellenességeket, például GHD-t jelenhetnek meg, amint ez a tanulmány bemutatja. Ezért azoknál a gyermekeknél, akiknél a gluténmentes étrend megkezdése után nem javul a növekedés, gondos endokrinológiai értékelést kell fontolóra venni, mivel a GHD a rövid testalkat másik jól ismert oka. Csökkent növekedési sebesség, késleltetett csontkor és farmakológiai ingerek utáni tompa növekedési hormon szekréció jellemzi. 18.

Nemrégiben három rövid CD-t és GHD-t szenvedő gyermeket írtunk le, akik növekedési sebességüket csak a növekedési hormon terápiához kapcsolódó gluténmentes étrend után növelték, utalva e két betegség lehetséges összefüggésére. 16.

Az itt bemutatott tanulmányban, alacsony termetre befogadott, válogatás nélküli esetekben a CD prevalenciája 0,31% és 3,77% között változik, átlagértéke 0,63%, ami nagyon hasonlít az olasz gyermekeknél leírt prevalenciához. 3 Egyes 12, 19, 20 szerzők a CD alacsonyabb előfordulásáról számoltak be alacsony gyermekeknél. Ezek a jelentések azonban ellentmondásosak, mert vagy az alacsony termetű populációt gyakran nem határozták meg egyértelműen auxológiai és endokrinológiai alapon, vagy a CD diagnózisa nem az ESPGAN kritériumai szerint történt. A betegek ugyanabban a csoportjában a GHD prevalenciája 9,2% volt, néhány központban magasabb értékek, körülbelül 15-20%. Az irodalomban közölt epidemiológiai érték a gyermekkori GHD vonatkozásában körülbelül 0,02% - 0,03%, 21, 22, ami jóval alacsonyabb az eredményeinkhez képest. Kiszámoltuk azonban a GHD prevalenciáját egy rövid gyermekpopulációban, és a vizsgálatban részt vevő járóbeteg-osztályok másod- vagy harmadik vonalas szintű központok, amelyek olyan gyermekeket fogadnak, akiket más orvosok már átvilágítottak. A GHD prevalenciaértéke, amelyet jelen tanulmányunk meghatározott, összehasonlítható Kaplowitz és mtsai 23 által közölt értékkel, akik GHD-értékeket határoztak meg olyan rövid gyermekek populációjában, amelyek magassága ≥3 SD az átlag alatt.

7066, alacsony termetű gyermek közül 16 (0,23%) alanyot találtunk, akiknek GHD és CD egyaránt volt. Jelenleg gluténmentes étrendet és növekedési hormon kezelést folytatnak, és bár tartós követésre van szükség, úgy tűnik, hogy növekedési sebességük javult. Ezek az eredmények tovább alátámasztják korlátozott számú beteggel kapcsolatos korábbi megfigyeléseinket, és megerősítik, hogy kapcsolat állhat fenn a CD és a GHD között nem kiválasztott rövid gyermekeknél.

Érdekes módon a CD-ben és a GHD-ben szenvedő betegek között találtunk egy Down-szindrómás és egy Turner-szindrómás alanyot. Korábban beszámoltak arról, hogy egyes genetikai rendellenességek és a CD között összefüggés van. 4 - 7 Két betegünk azonban túl kevés ahhoz, hogy megerősítse ezt a megfigyelést. Down-szindrómában a CD önmagában a klinikai eredmények alapján nem detektálható, és alul detektált. Vannak azonban jó bizonyítékok arra, hogy Down-szindrómában egyes alanyok, akiknek eredetileg negatív a szerológiai tesztje, később pozitív tesztet eredményezhetnek az ismételt tesztelés során, több éven keresztül. A tesztelés ezért olyan tünetmentes gyermekek számára ajánlott, akiknek CD-vel kapcsolatos állapotai vannak, például Turner, Down és William szindróma. 4 - 7

Összefoglalva: a növekedési hormon szekrécióját értékelni kell azoknál a CD-s betegeknél, akiknél gluténmentes étrend után nincs felzárkózási növekedés, és CD-ben és GHD-ben egyaránt szenvedő betegeknél a növekedési hormon terápiát csak gluténmentes étrend után szabad megfontolni.