A p300/CBP mint a májenergia homeosztázisának és a májfibrózisának legfontosabb táplálkozási szenzora

Weilei Yao

Állattáplálkozási és takarmányozási tanszék, Állattudományi és Technológiai Főiskola, Huazhong Mezőgazdasági Egyetem, Wuhan 430070, Kína

Tongxin Wang

Állattáplálkozási és takarmányozási tanszék, Állattudományi és Technológiai Főiskola, Huazhong Mezőgazdasági Egyetem, Wuhan 430070, Kína

Feiruo Huang

Állattáplálkozási és takarmányozási tanszék, Állattudományi és Technológiai Főiskola, Huazhong Mezőgazdasági Egyetem, Wuhan 430070, Kína

Absztrakt

Az olyan anyagcsere-betegségek, mint az elhízás és a cukorbetegség, elsöprő gyakorisága szorosan összefügg a májbetegségekkel, amelyek közös patogén jelátviteli folyamatokkal járhatnak. Úgy tűnik, hogy ezeket az anyagcserezavarokat gyulladásos válasz jelenlétében a máj váltja ki és tartózkodik benne, amely a központi anyagcsere-szerv, amely elsődleges szerepet játszik a lipid- és glükóz homeosztázis szabályozásában az anyagcsere-állapot megváltozása esetén. A közelmúltban bőségesen felbukkanó kutatások szerint a p300 és a CREB-kötő fehérje (CBP) mind az acetil-transzferáz-aktivitásuk, mind a transzkripciós koaktivátorok révén az energia homeosztázis és a májfibrózis kulcsfontosságú szabályozói. Rengeteg friss megállapítás mutatta be a p300/CBP szerepét az emlősök metabolikus homeosztázisában a tápanyagok hatására. Ez az áttekintés a p300/CBP különböző célkitűzéseire és funkcióira összpontosít az élettani és kóros folyamatokban, ideértve a lipogenezist, a lipidexportot, a glükoneogenezist és a májfibrózist is, amelyek tápanyagokat szolgáltattak a p300/CBP szabályozójaként a máj táplálkozási terápiás megközelítésében. betegségek.

1. Bemutatkozás

Az elhízás, a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) és az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) egyre nagyobb egészségügyi problémát jelentenek a világon, és az e betegséggel összefüggő tápanyagok a metabolikus szindrómában vannak csoportosítva [1–3]. Úgy tűnik, hogy ezeknek a betegségeknek két közös jellemzője van: a homeosztázis megsemmisítésével járnak, és általában krónikus gyulladással társulnak [4]. A máj köztudottan a test legnagyobb zsigeri szerve, és fenntartja a glükóz és a lipidek egyensúlyát azáltal, hogy metabolikus aktivitását a szervezet energiaigényéhez igazítja [5]. A közelmúltban számos bizonyíték azt mutatja, hogy a tápanyagfelesleg és az elhízás számos proinflammatorikus jelátviteli utat aktivál, krónikus alacsony fokú gyulladáshoz vezet, amelyet májban metaflammatikának is neveznek, ami krónikus májkárosodást okozhat. A tartós krónikus májkárosodásra adott tartós sebgyógyulási reakció fibrózishoz vezet. Az előrehaladott májfibrózis cirrhosishoz, májelégtelenséghez vezet [6, 7]. Továbbá, a máj kényes energiamérlegének károsodása súlyosbíthatja számos kóros állapotot, például elhízást, cukorbetegséget és más krónikus, nem fertőző betegségeket.

A májbetegségek epigenetikájának fejlődésével az elmúlt 20 évben jelentős kutatási érdeklődés kísérte. Az energia-anyagcsere rendellenességét epigenetikai mechanizmusokon keresztül közvetítettnek tekintik, a kulcsgének expressziójának megváltoztatásával [8]. A legjobban tanulmányozott epigenetikai jelek a hisztonok poszttranszlációs módosításai (PTM). Az elmúlt évtizedek során az acetilezés leltára, amelyet az azonosított módosítási helyek száma bizonyít, gyorsan felzárkózik más főbb PTM-ekhez, például a foszforilezéshez és az ubikvitilezéshez. Az acetilezés egy nagyon reverzibilis folyamat, amelyet hiszton-acetil-transzferázok (HAT) és hiszton-dezacetilázok (HDAC) szabályoznak [9, 10]. Nemrégiben kimutatták, hogy a nem hiszton fehérjék acetilezési állapotát HAT-ok és HDAC-k is szabályozzák [11, 12]. A máj, mint központi metabolikus szerv, előreláthatóan nagyrészt lizin-acetilezésnek van kitéve. A nem hiszton fehérjék acetilezése, ideértve a metabolikus gének szabályozásában szerepet játszó transzkripciós faktorokat és azok jelentőségét a metabolikus homeosztázis szempontjából még fontosabb.

A p300/CBP hiszton-acetil-transzferáz aktivitással rendelkezik, amely acetilcsoportot visz át a lizin maradékhoz, és a nem hiszton fehérjék acetilezési szintjét meghatározták a transzkripció szabályozásának kulcsmechanizmusaként [13–16]. A közelmúltban a p300/CBP acetilezett lizin helyek listája bővült, sokféle táplálkozási, genetikai és farmakológiai modellrendszer alkalmazásával. A feltörekvő elmélet szerint a magas glükóz- és lipidszint, valamint az anyagcsere-hormon változás szabályozhatja a p300/CBP aktivitását, és részt vesz a máj többszörös homeosztázisának és gyulladásos útjának szabályozásában a tápanyagfeleslegre vagy a nélkülözésre adott válaszként, acetilezve a nem hiszton fehérjéket, beleértve SREBP1C (K289 és K309), ChREBP (K672) és FOXO1 (K242, K245 és K262). Ezenkívül a p300/CBP globális transzkripciós koaktivátorok, amelyek részt vesznek a lipogenezis és a glükoneogenezis gének expressziójában a DNS-kötő transzkripciós faktorok szabályozásán keresztül. Itt elsősorban a különféle mechanizmusokra, azaz a p300/CBP-re fogunk koncentrálni a májenergia homeosztázisának és a májfibrózisnak a szabályozásában különböző trofikus körülmények között.

2. p300/CBP a májenergia homeosztázisában

A p300 és a CBP két acetil-transzferáz enzim emberben és a legtöbb magasabb eukarióta. A p300 (más néven EP300 vagy KAT3B) úgynevezett, mert körülbelül 300 kDa méretű (2414 aminosavval). A CBP (más néven CREBBP vagy KAT3A) 2441 aminosavból áll, és a közte és a p300 között megfigyelt magas szekvenciájú homológia miatt a két fehérjét együttesen p300/CBP-nek nevezik [28]. A p300/CBP szerepet játszik a pivotális transzkripciós koaktivátor fehérjékben is több jelfüggő esemény integrálásában és koordinálásában [29]. A p300 és a CBP kulcsfontosságú a máj homeosztázisának szabályozói mind acetil-transzferáz-aktivitásuk, mind transzkripciós koaktivátoruk révén. Újabban egyre több kísérlet javasolta a p300/CBP-t a máj metabolikus homeosztázisában, beleértve a lipogenezist, a glükoneogenezist és az inzulinhatás szabályozását. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a p300/CBP aktivitás biztosíthatja a máj többféle metabolikus funkciójának összehangolt szabályozását. A p300/CBP szerepének további tisztázása a májenergia homeosztázisában új betekintést nyújthat a máj metabolikus szindróma és más májbetegségek kezelésének fejlesztésébe.

3. A máj lipidanyagcseréje

3.1. Hepatic De Novo lipogenezis

A lipidszintézis és a katabolizmus közötti egyensúly szorosan összefügg a szervezet tápláltsági állapotával [30, 31]. A túl táplálkozás állapota elősegíti a lipidszintézist, míg az alultápláltság felgyorsítja a zsírsav oxidációját [32]. Habár a lipidek az elsődlegesek a szervezeti homeosztázis fenntartásában, számos betegség, mint például az elhízás, az alkoholmentes zsírmájbetegség és a 2-es típusú cukorbetegség társul a rendezetlen lipidszintézissel [33]. Számos irodalom azt sugallja, hogy a p300/CBP befolyásolja a lipid anyagcserét a különböző szövetekben és sejtekben; itt elsősorban a májsejtekre és a májra gyakorolt hatását tisztázzuk.

A máj lipidszintézise pontos módon modulálódik a tápanyagok és hormonok változására reagálva [48]. A lipogén gének (például FXR, SREBP1C és ChREBP) transzkripciós tényezői egyformán aktiválódnak az inzulin és a glükóz jelátvitelén keresztül, amelyek több downstream molekulát is magukban foglalnak, beleértve a különféle kinázokat és foszfatázokat [48]. A p300/CBP ezeket a transzkripciós faktorokat magas glükóz és inzulin körülmények között acetilezheti, ami a lipogén gének transzkripciójának aktiválásához vezethet. Az itt tárgyalt munka azt mutatja, hogy a p300/CBP acetilezésében szerepet játszó különféle transzkripciós faktorok terápiás célokat szolgáltathatnak a p300/CBP aktivitásának elnyomására a túlzott táplálkozás elleni küzdelem érdekében (1. ábra).