A Radix Angelica Sinensis (Danggui) farmakológiai hatása az agyi infarktusra

Yi-Chian Wu

1 Kínai Orvostudományi Osztály, Kínai Orvostudományi Egyetemi Kórház, Taichung 40402, Tajvan

Ching-Liang Hsieh

1 Kínai Orvostudományi Osztály, Kínai Orvostudományi Egyetemi Kórház, Taichung 40402, Tajvan

2 Akupunktúrás Tudományok Intézete, Kínai Orvostudományi Egyetem, Taichung 40402, Tajvan

3 Akupunktúrás Kutatóközpont, Kínai Orvostudományi Egyetem, Taichung 40402, Tajvan

Absztrakt

A Radix Angelica Sinensis, az Angelica sinensis (Danggui) szárított gyökere a kínai orvostudományban a vér dúsítására, a vérkeringés elősegítésére és az immunrendszer modulálására használt gyógynövény. Idősek és legyengült, valamint menstruációs rendellenességek krónikus székrekedésének kezelésére is alkalmazzák. Kutatások kimutatták, hogy a Danggui és hatóanyagai, mint anti-artroszklerotikus, magas vérnyomáscsökkentő, antioxidáns gyulladáscsökkentők, amelyek korlátozzák a vérlemezkék aggregációját, hatékonyan csökkentik az agyi infarktus méretét és javítják a neurológiai deficit pontszámát.

Háttér

A Danggui, az Angelica Sinensis (Radix Angelica Sinensis) szárított gyökere, gyakran használt kínai gyógynövény a vér dúsítására, a vérkeringés elősegítésére, a vérhiány és a menstruációs rendellenességek, például a dysmenorrhoea és a szabálytalan menstruációs ciklus kezelésére [1]. Wilasrusmee és mtsai. [2] beszámolt arról, hogy Danggui (105 μg/ml) in vitro immunstimuláló szerepet játszik a mitogén-stimulált egér limfocitákban. Az Angelan, az Angelica nakai tisztított poliszacharid komponense, amelyről úgy gondolják, hogy javítja az immunműködést, növeli a citokinek expresszióját a lépsejtekben, miközben az Angelan fokozza az aktivált makrofágok interleukin-6 (IL-6) és interferon-y (IFN-γ) termelését, segítő T-sejtek és természetes gyilkos sejtek [3]. A Danggui-kivonat kémiai alkotóelemeit illóolajban és vízben oldódó részekbe sorolják, beleértve a lipidvegyületeket, fenolos vegyületeket, szénhidrátokat, szerves savakat és egyéb alkotóelemeket [4]. A leghatásosabb összetevők a poliszacharidok, a Z-ligustilid (3-butilidén-4,5-dihidroftalid) és a ferulinsav (4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsav) [1].

Ez a cikk áttekintést kíván nyújtani a Danggui farmakológiai hatásairól az agyi infarktus méretének csökkentésében és a neurológiai deficit pontszámainak javításában.

Keresési stratégia

A Medline, a PubMed, a Cochrane Library és a China National Knowledge Infrastructure (kínai nyelv adatbázis) között kerestünk 1990 és 2010 között, az 'Angelica sinensis', 'Danggui', 'Angelica polysaccharides', 'Z-Ligustilide', 'Ferulic acid' és a „Ischaemiás stroke” kulcsszavakként.

Vazodilatáció és a mikrocirkuláció javítása

A nitrogén-monoxidot (NO) szintetizálják a nitrogén-oxid szintázzal (NOS), amely három különböző izoformát tartalmaz, nevezetesen az endotheliális NOS-t (eNOS), a neuronális NOS-t (nNOS) és az indukálható NOS-t (iNOS) [5]. Míg az nNOS és az eNOS különböző körülmények között indukálódik, aktiválásuk intracelluláris Ca 2+ -ra támaszkodik a kalmodulin megkötésére [5,6]. Vazodilatatív hatása miatt az eNOS neuro-protektívnak tekinthető [6]. Az eNOS knockout egerekben magas vérnyomást és az endotheliumból származó relaxációs faktor aktivitás hiányát találják [7]. Sőt, az agyi infarktus mérete nagyobb az eNOS mutáns egerek modelljénél, középső agyi artéria elzáródással (MCAo) [8]. Ezért az eNOS értágító hatású és neuro-védő a véráramlás növelésével [9]. Lehetséges, hogy Danggui növeli az NO képződést és ellazítja az endotheliumot [10], ezáltal korlátozva az infarktus méretét. A magas lipidtartalmú étrendben lévő nyulaknál a ferulinsavval, a Danggui aktív komponensével történő kezelés fokozza az NO termelődését, ezáltal gátolja az endothelium vérlemezke-aggregációját és a simaizmok proliferációját, és megakadályozza az endotheliumhoz tapadó leukocitákat [11].

A Z-ligustilid (3-butilidén-4,5-dihidroftalid), a Danggui egyik alkotóeleme, dózisfüggő módon gátolja (4-8 μg/ml) az izolált patkány méh spontán összehúzódását [12]. Ezenkívül a Z-ligustilid gátolhatja a prosztaglandin F-2α-t, az oxitocint, az acetilkolin-kloridot és a kálium depolarizáció által kiváltott méhösszehúzódást is, ami arra utal, hogy a ligustilid modulálja a méhszövet működését és nem specifikus görcsoldó hatása van [12]. A Z-ligustilid fokozza a kötőhártya kapillárisának és a helyszín átmérőjének helyreállítását a dextran T500 nyulaknak történő beadása után, és növeli a nyitott kapillárisok számát, valamint a véráramlást, ami arra utal, hogy a Z-ligustilid javítja a mikrocirkulációt [13].

A ferulinsav a Danggui fő szerves savkomponense. A ferulinsav (10-3 mol/l) ellazítja az aorta gyűrű fenilefrin által kiváltott kontrakcióját spontán patkányon (SHR), míg a ferulinsav hatásait részben blokkolhatja az aorta NG-nitro-L-arginin-metilnel történő előkezelése. észter (L-NAME, 10 -4 mol/L), amely gátolja az NO termelését L-argininből [14]. A ferulinsav (10-3 mol/l) csökkenti a tromboxán B2 termelését az SHR aortagyűrűjében [14]. A ferulinsav (10 -4 mol/l) szintén jelentősen csökkenti a szuperoxid-anion [14] NADPH-függő termelését és fokozza az acetilkolin által indukált értágulatokat, míg a hidroxihidrokinon (HHQ) gátolja ezt a hatást [14]. A ferulinsav együttvéve csökkenti az SHR vérnyomását az (1) eNOS-ra gyakorolt hatásokon keresztül; (2) a tromboxán B2 gátlása az aorta gyűrű ellazítására; (3) reaktív oxigénfajok (ROS) eltávolító aktivitása az NO hozzáférhetőségének növelésére az aorta endothel sejtjeiben [14].

Arthrosclerosis elleni hatások

A stroke az agykárosodás, az agyi infarktus és az agyi vérzés szerint két fő csoportra oszlik. A stroke-os betegek nyolcvan százaléka (80%) agyi infarktusban szenved [15]. Az agyi infarktust főleg trombózis, embólia vagy szisztémás hemodinamikai hipertónia okozza. A nagy és kicsi artériákban az érelmeszesedés az agyi trombózis fő oka. Az érelmeszesedés és a stroke etiológiája összefügg a gyulladással és a genetikai tényezőkkel. Az ischaemiás agyi infarktus megelőzhető gyulladáscsökkentő szerekkel vagy érrendszeri betegségek, szívbetegségek és magas vérnyomás kezelésével [16-18].

Trombocita aggregáció elleni hatások

Trombocita aggregációellenes szereket, például aszpirint, tiklopidint és klopidogrelt széles körben alkalmaznak a másodlagos ischaemiás stroke megelőzésére [16,26]. Egy klinikai vizsgálat [26] arról számolt be, hogy az iszkémiás stroke kialakulásától számított hat órán belüli aszpirin-adagolás csökkenti a betegek halálozási arányát.

Danggui dózisfüggően gátolta az adenozin-difoszfát (ADP) által kiváltott vérlemezke-aggregációt és a kollagén által indukált vérlemezkéket [27]. A Danggui (20 g/kg) 87,9% -kal csökkentette a vérlemezke-aggregációt ADP-indukálta vérlemezke-aggregációval rendelkező patkányokban, és 33,0% -kal csökkentette a vérlemezke-aggregációt [27]. A nátrium-ferulát (0,2 g/kg, iv.) Beadása 38% -kal csökkentette az ADP-indukálta vérlemezke-aggregációt patkányokban, míg alacsonyabb dózis (0,1 g/kg) 81% -kal csökkentette a kollagén-indukálta vérlemezke-aggregációt [27]. Arteriovenózus shunt patkány modellben a trombus nedves tömegét 19,5 mg-ra (a kontrollban 46,4 mg-ra) csökkentették Z-ligustiliddel (10 mg/kg, po) kezelt patkányoknál, és 13,6 mg-ot patkányokon, amelyek több Z- Ligustilid (40 mg/kg, po) [28]. A maximális vérlemezke-aggregáció 6,8% és 2,0% volt a 10 mg/kg, illetve a 40 mg/kg csoportokban, míg a kontroll 44,6% [28]. A warfarinnal (1,0 mg/kg, po) összehasonlítva a három napig orálisan alkalmazott Z-ligustilid (10 mg/kg és 40 mg/kg) nem növelte az aktivált parciális thromboplastin időt (APTT) és a protrombin időt (PT) koagulációban. idő teszt ex vivo [28]. A Danggui és a Z-Ligustilide vérlemezke-ellenes hatást fejt ki.

Gyulladáscsökkentő hatások

A gyulladásgátló citokinek, mint például az IL-1β és a TNF-a, megnövekednek az átmeneti középső agyi artéria elzáródású (MCAo) patkányok agyszövetében [29,30]. Az IL-1 felfelé szabályozza az adhéziós molekulák, például az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1), a P-szelektin és az E-szelektin expresszióját az endotheliumban [31,32]. Ezek az adhéziós molekulák megkönnyítik az aktivált leukociták transzlokációját az ischaemiás magba [31,32]. Sőt, a nukleáris faktor-KB (NF-KB) az iszkémiás magban is aktiválódik [32]. Mind a Sophora japonica L., mind a paeoniflorin gátolja az IL-1β szekréciót, ezáltal csökkentve az agyi infarktus méretét és a neurológiai deficitet [29]. Ezenkívül a paeoniflorin csökkenti az IL-1β, a TNF-a, az ICAM-1 és a leukocitákat [30]. Ezért a gyulladáscsökkentő, például a gyulladásgátló citokin és az ICAM-1 gátlása nagyon fontos az agyi infarktus kezelésében.

A ferulinsav (pl. 80 és 100 mg/kg, i.v.) csökkenti az agyi infarktus nagyságát és a neurológiai deficit pontszámokat, és gátolja az ICAM-1 és NF-κ expressziót tranziens MCAo patkányokban [33]. A ferulinsav gyulladáscsökkentő hatása legalább részben fontos az agyi infarktusra gyakorolt terápiás hatásában [33]. Ezenkívül a ferulinsav (pl. 100 mg/kg, iv.) Gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), a 8-hidroxi-2'-deoxi-guanozin (8-OHdG) és a 8-OHdG képződésének csökkentésével. apoptózis az agyi iszkémia utáni reperfúziós periódusban, ezáltal biztosítva a neuroprotekciót [32]. Úgy gondolják, hogy ez a ferulinsavval történő neurovédelem a B1 típusú gamma-amino-vajsav (GABAB1) receptor expressziójának fokozásával jön létre a p38 mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) által közvetített NO-indukálta apoptózis ellen [34]. Danggui csökkenti a gyulladásos sejtek beszivárgását és a TNF-a és TGF-ß1 mRNS expresszióját; emellett a TNF-α és a TGF-ß1 pozitív sejteket is csökkenti egerek sugárzás okozta tüdőgyulladásában [35]. A Danggui poliszacharidok 2,4,6-trinitrobenzolszulfonsavval (TNBS) és etanollal patkányokban csökkentik a vastagbél nyálkahártyájának TNF-α szintjét a vastagbél beöntése során [36]. A Danggui és a ferulinsav egyaránt gyulladáscsökkentő hatást fejt ki.

Antioxidáns hatások

Danggui hatása az agyi infarktusra

Danggui (5 g/kg, i.p.) fokozta a vérkeringést és az idegsejtek anyagcseréjét egy MCAo patkány modellben [43]. Danggui csökkentette az agyi infarktus nagyságát, a neurológiai deficit pontszámokat és megnövelte a véráramlást és az SOD aktivitást az MCAo patkány modellben [44]. A Z-ligustilid csökkentette az agyi infarktus méretét 10,90% -ra és 3,19% -ra patkányokban orálisan 20 m/kg vagy 80 mg/kg dózisban (21,08% a kontrollcsoportban) MCAo modellben [45]. Ezenkívül a Z-ligustilid (10 mg/kg vagy 40 mg/kg, p.o.) növelte a kolin-acetil-transzferáz aktivitást és gátolta az acetilkolin-észterázt a kognitív funkció javítása érdekében hiperfúziós patkányokban [46]. Korábbi tanulmányunk [33] azt találta, hogy a ferulinsav (80 mg/kg vagy 100 mg/kg, iv.) Csökkentette az agyi infarktus méretét és a neurológiai hiány pontszámát patkányokban. Liu és mtsai. [47] beszámolt arról, hogy 1040 akut agyi infarktusban szenvedő betegnek beadott Danggui (25%, iv.) Javította a neuro-funkciót és a Barthel-index pontszáma meghaladja a Salvia miltiorrhiza-t (78,7% vs. 59,3%). Danggui csökkenti az agyi infrakció méretét és javítja a neurológiai hiány pontszámát.

Következtetés

A Danggui hatása az agyi infarktusra több útvonalon keresztül zajlik, beleértve az anti-artroszklerózist, javítja a mikrocirkulációt, a vérlemezke-aggregációt, a gyulladáscsökkentőt és az antioxidációt (1. táblázat). A Danggui hasznos lehet az agyi infarktus típusú stroke kezelésében.

Asztal 1

Radix Angelica Sinensis lehetséges farmakológiai hatása az agyi infarktusra

Farmakológiai hatások Kapcsolódó összetevők Lehetséges mechanizmusok

Arthrosclerosis elleni hatások	Danggui és nátrium-ferrát	a TGB-β redukciójának visszafordítása/a bFGF növekedésének megfordítása [24]
Danggui	csökkenti a szérum malonildialdehid (MDA) szint növekedését [25]
nátrium-ferru	csökkenti a triglicerid szintjét [11]
Vazodilatáció és a mikrocirkuláció javítása	Danggui	fokozza az NO képződését és közvetíti a kalcium beáramlás gátlását [10]
nátrium-ferulát	növelje az NO termelését [11]
Ligustilide	gátolják a prosztaglandin F-2α-t, az oxitocint, az acetilkolin-kloridot és a kálium-depolarizáció által kiváltott izomösszehúzódást [12]
Ligustilide	növelje a nyitott kapillárisok számát és a véráramlás sebességét [13]
Ferulinsav	fokozza az acetilkolin által kiváltott értágulatokat és csökkenti a B2 tromboxán termelését [14]
Trombocita aggregáció elleni hatások	Danggui és nátrium-ferrát	gátolják az ADP és a kollagén által kiváltott vérlemezke aggregációt [27]
Z-Ligustilide	gátolják az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregációt [28]
Gyulladáscsökkentő hatások	Ferulinsav	gátolják az ICAM-1 és NF-κB expressziót [33]
Ferulinsav	fokozza a B1 típusú gamma-amino-vajsav (GABAB1) receptor expresszióját [34]
Danggui	csökkenti a TNF-a és a TGF-ß1 mRNS expresszióját [35]
Danggui-poliszacharidok	csökkentse a TNF-α szintjét [36]
Antioxidáns hatások	Ferulinsav	csökkenteni a szuperoxid-anion NADPH-függő termelését [14]
Ferulinsav	fokozza a GABAB1 receptor expresszióját [34]
Z-ligustilid	csökkenti az MDA szintet, növeli a GSH-PX és SOD aktivitásokat [42]

Rövidítések

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők hozzájárulása

Az YCW átkutatta az irodalmat, rendszerezte az információkat és megírta a kéziratot. A CLH elemezte az információkat és átdolgozta a kéziratot. Mindkét szerző elolvasta és jóváhagyta a kézirat végleges változatát.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a tanulmányt részben támogatja a Tajvani Egészségügyi Minisztérium Klinikai Trial and Research Excellence Center (DOH100-TD-B-111-004).