A Sibutramine (Meridia) betiltására irányuló petíció kiegészítése

Ossza meg

Mark B. McClellan, MD, Ph.D.
Biztos
Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal
5600 Fishers Lane
Rockville, Md. 20857

Tisztelt McClellan biztos:

A Public Citizen, egy országos fogyasztói szervezet, amelynek tagsága meghaladja a 125 000 tagot, kiegészíteni kívánja 2002. március 19-i petícióját [1] (ügyszám 02P-0120), amely a veszélyes Meridia vényköteles diétás gyógyszer (sibutramine, Knoll) betiltását szorgalmazta. Pharmaceuticals/Abbott) a gyógyszerhez kapcsolódó kardiovaszkuláris események növekvő száma miatt. Ebben a petícióban 19 szív- és érrendszeri betegségben bekövetkezett halálesetet idézett fel, amelyekről az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) számára jelentettek a sibutramine 1998 februárjában történő elindításának idejétől 2001 szeptemberének végéig. A 19 szívhalál közül tíz emberben 50 vagy annál fiatalabb, köztük három 30 év alatti nő. Még nem kaptunk határozatot az ügynökség petíciónkról.

Azóta az FDA későbbi nemkívánatos eseményeinek adatainak áttekintéséből további 30 kardiovaszkuláris halálozásra lettünk figyelmesek a Meridia-t használó embereknél, összesen 49 kardiovaszkuláris halálozás miatt. A 49-ből huszonhét (68%) 50 évnél fiatalabb embereknél volt. Nem vitás, hogy a Meridia általában a vérnyomás nagy, tartós emelkedését okozza, ami a szívrohamok és a szívmegállás fő kockázati tényezője, a halál oka a legtöbb olyan beteg esetében, aki a gyógyszer használata után halt meg. A klinikai vizsgálatokban a placebót kapó betegekkel összehasonlítva a Meridia-felhasználók több mint 10% -ánál a diasztolés vérnyomás tartósan megemelkedett, legalább 10 Hgmm, és 4% -uknál a szisztolés nyomás tartósan megemelkedett, legalább 15 Hgmm-rel. az általánosan használt 15 milligramm dózisnál. [2]

Az FDA adatbázisában a kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekről készített új elemzésünk lefedi a petíciónkat követő 18 hónapos időszakot, azaz 2001. október 1-jétől 2003. március 31-ig. Az eredeti cikkünkben nem tárgyalt mellékhatás elemzését is felvettük. petíció, magzati toxicitás, és erre a teljes időszakra kiterjedünk, amelyről rendelkezünk információval (1998. február és 2003. március között).

Ez az új elemzés ugyanazokat a keresési feltételeket alkalmazta, mint korábban: kerestük a sibutramine, Meridia vagy Reductil gyógyszerneveket, és megköveteltük, hogy ezeket a mellékhatásban elsődleges gyanúsítottként tüntessék fel. Találtunk további 30 kardiovaszkuláris halálozást, amelyekről a legutóbbi 18 hónapos időszakban számoltak be, összesen (2003. március végén) legalább 49 kardiovaszkuláris halálozásról, ahol a sibutramint tekintették a halál elsődleges gyanúsítottjának. Ezek a halálesetek főleg miokardiális infarktusok vagy szívmegállás miatt következtek be, ideértve a szívmegállás esetét egy 28 éves nőnél. A magzatra gyakorolt káros hatások új és aggasztó kategóriájába tartoznak a spontán abortuszok, a születések és a veleszületett rendellenességek, beleértve a szív és a központi idegrendszer rendellenességeit is. Amint később megbeszéljük, ezek a születési rendellenességek némelyike összhangban áll a gyógyszerrel végzett állatkísérletek során megfigyeltekkel.

A szibutramin káros hatásai a szív- és érrendszerre

A szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményeket, különösen a vérnyomás és a pulzusszám növekedését, a jóváhagyás előtti kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztalták, és olyan aggodalomra adtak okot, hogy a tisztiorvos, [3] a csapat vezetője [4], valamint a tanácsadó A szibutraminnal foglalkozó bizottság [5] a jóváhagyás ellen ajánlott. Azt állították, hogy az előnyök nem haladják meg a kockázatokat, és sajnos helytállónak bizonyultak.

2002. márciusi petíciónkban elemeztük az FDA felülvizsgálatait és a tanácsadó bizottság átiratát, és arra a következtetésre jutottunk, hogy a sibutramine nem biztonságos és be kell tiltani. Abban az időben, a forgalmazás első 44 hónapjában 19 olyan kardiovaszkuláris haláleset következett be, ahol a sibutramin volt az elsődleges gyanúsítottként felsorolt gyógyszer. A következő 18 hónap új elemzésében további 30 kardiovaszkuláris halálozás történt (1. függelék táblázat). Ennek a 30 kardiovaszkuláris halálozásnak csak 18 további hónapban történő összeadása az első 44 hónap 19-höz viszonyítva jelentősen megnövekedett jelentési arányt jelent az FDA-nak, különösen figyelemre méltó, mivel a mellékhatások jelentése általában magasabb az első két-három évben míg ez utóbbi 18 hónapos időszak a marketing negyedik és ötödik évében következik be. A 25 halálesetből (30-ból), ahol életkorot adtak meg, 17 (68%) 20, 30 vagy 40 éves volt. Olyan korokról van szó, ahol az ilyen halálesetek egyébként ritkák. Mivel a nemkívánatos eseményekről nem számolnak be, a klinikai gyakorlatban ténylegesen előforduló szám jóval magasabb, mint azt az FDA adatai tükrözik.

A 30 kardiovaszkuláris halálozás mellett (2002. márciusi petíciónk óta) legalább 126 súlyos kardiovaszkuláris nemkívánatos esemény fordult elő, amelyek közül 63 (50%) kórházi kezeléshez vezetett (2. melléklet táblázat). Ezek a nemkívánatos események magukban foglalták a megnövekedett vérnyomást, aritmiákat, szívmegállásokat, szívelégtelenségeket és szívizominfarktusokat. 46 jelentés (37%) felsorolta az aritmia valamilyen formáját.

Amikor az eredeti petíciónkban tárgyalt időszakban a kórházi kezelést igénylő kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekről szóló 61 jelentéshez hozzáadják a 63 új kórházi jelentést, 2003. március 31-én összesen 124 súlyos kórházi kezelést igénylő kardiovaszkuláris mellékhatás fordul elő. . Ez a 124 kórházi kezelés kiegészíti azt a 49 kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményt, amely halálhoz vezetett.

A Sibutramine káros hatásai a magzatra

TOXIKOLÓGIAI TANULMÁNYOKBAN LÁTOTT MELLÉKHATÁSOK

Az FDA farmakológiai áttekintője szív rendellenességeket jelentett kezelt patkányok és nyulak kölykeiben. Egy nyúlvizsgálat során a tüdő törzsének vagy szelepének szűkülete vagy atresiája volt (egy adott szívbillentyű szűkülete vagy deformációja). [6] Egy második nyúlvizsgálat kimutatta, hogy „a zsigeri és a csontrendszeri rendellenességek előfordulásának jelentős növekedése, főleg az előfordulás növekedése. . . az aortától származó kis artériák eredetének eltéréseiben. . . ” A kezelt patkányok kölykeiben az aortaív szűkületét és az interventricularis septum defektusait figyelték meg, a halva született utódok növekedése mellett. A sibutramint nem kapó kontrollállatok közül egyiknek sem volt ilyen kardiovaszkuláris születési rendellenessége. Egy másik patkányvizsgálatban a kezelt anyák által ápolt, kezeletlen nőstények kölykei általában kisebb testtömegűek voltak, ami jelzi a gyógyszer anyatejbe történő átvitelének lehetőségét és ennek következtében káros hatásokat. [7]

A MARKETING utáni jelentésekben látott mellékhatások

Az FDA nemkívánatos eseményekről készített jelentések (AERS) adatbázisának elemzése - a beindítástól 2003 márciusáig - 54 jelentést adott az „Anyai expozíció szövődményei” vagy „A magzatot érintő anyai gyógyszerek” kifejezésekkel, ahol a sibutramint elsődleges gyanús gyógyszerként sorolták fel. Mivel a magzati károsodást nem említik a címkén vagy az orvosi szakirodalomban, meglehetősen meglepő volt ennyi jelentést találni, köztük négy kardiovaszkuláris születési rendellenességgel rendelkező csecsemőt:

1) Bicuspid aorta szelep szívzörejjel;
2) kardiomegalia [nagy szív], veleszületett rendellenesség;
3) veleszületett szívbetegség;
4) kamrai hipoplazia (fejletlen szívkamra) (3. függelék táblázat).

Ezek a klinikai eredmények nagy aggodalomra adnak okot a gyógyszerrel tesztelt két különböző állatfaj kardiovaszkuláris születési rendellenességei miatt (lásd a toxikológiai vizsgálatok fenti szakaszát).

A csecsemők szív- és érrendszeri rendellenességein kívül spontán abortuszokról, halvaszületésekről és veleszületett rendellenességekről is beszámolnak, beleértve a központi idegrendszerét is (hydrocephalus, Chiari rendellenességek, agyi neoplazma, spina bifida).

A címke kevés utalást mutat arra, hogy a sibutramint terhesség alatt szednék, ha a betegeknek különösebb potenciális káruk lehet, egyszerűen kijelentve: „A Meridia alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott”, és hozzáteszi, hogy „A betegeket figyelmeztetni kell, hogy értesítsék orvosukat, ha teherbe esnek vagy teherbe kíván esni a terápia során. ” Ez a megfogalmazás jelezheti az orvosok és a betegek számára, hogy a sibutramin terhesség alatti alkalmazása nem jelentett különösebb aggodalmat, mivel semmilyen konkrét adat nem kíséri. A forgalomba hozatalt követő, a címkén szereplő nemkívánatos eseményekről szóló felsorolásban sehol sem említik az ilyen kárt, és az orvosi szakirodalomban sem találhatók jelentések.

Következtetések:

Jóváhagyása előtt az FDA tiszttartója bölcsen figyelmeztetett a szibutramin veszélyeire: „Úgy érzem, hogy a szponzor által jelenleg javasolt kiterjesztett Sibutramine használata valószínűleg viszonylag egészséges, túlsúlyos egyének jelentős részét jelentős kardiovaszkuláris kockázatnak teszi ki. események. ”[8] A csapatvezetőt aggasztotta a vérnyomás emelkedése is, figyelmeztetve, hogy„ Nem áll rendelkezésre olyan információ, amely lehetővé tenné a betegek ésszerűen pontos azonosítását azon betegeknél, akiknél valószínűleg jelentős vérnyomásemelkedés alakul ki ezen a gyógyszeren. …. Nem bizonyított, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat. ”[9] Most, amikor legalább 49 kardiovaszkuláris halálesetet jelentettek, a legtöbbet a viszonylag fiatal nők és férfiak körében, valamint 124 olyan kardiovaszkuláris mellékhatásban szenvedőt, akik elég súlyosak ahhoz, hogy kórházi kezelést igényeljenek, még egyértelműbb, hogy a sibutramine nem szabad tovább forgalmazni.

A szibutramin betiltásának további oka a fejlődő magzatra gyakorolt hatása. Az FDA farmakológiai áttekintője korai figyelmeztetést adott a szív rendellenességeire hivatkozva a terhesség alatt a gyógyszerrel kezelt patkányok és nyulak utódainál (lásd fent). Amióta a sibutramint forgalomba hozták, folyamatosan jelentettek magzati károsodásokat, köztük négy szív- és érrendszeri rendellenességgel született csecsemőt.

Az FDA vezetőségének reménye volt, hogy a gyógyszeres kezelés előtti vérnyomás-szűrés, majd a használat első heteinek monitorozása biztosíthatja a sibutramin biztonságos használatát; ez adta az indoklást, amely a jóváhagyásához vezetett. [10] Az FDA-nak jelentett kardiovaszkuláris halálozások és súlyos kardiovaszkuláris nemkívánatos események folyamatosan növekvő száma azonban egyértelműen nem támasztja alá ezt a feltételezést. A terhes nőknek és utódaiknak okozott további kár további jelentős aggodalomra ad okot.

Ezúton is határozottan szorgalmazzuk a szibutramin betiltását: a nemkívánatos események súlyosak, az áldozatok száma gyorsan növekszik, és a hatékonyság minimális. A gyógyszer jóváhagyásának időpontjában bejelentették, hogy az elhízott emberek átlagos fogyása egy éven át - a placebót kapók súlycsökkenésén túl - csak 6 1/2 font volt a 10 mg-ot szedő csoportban. a gyógyszer. [11]

Nem javasoljuk a címkézés megváltoztatását a gyógyszer kockázatának minimalizálása érdekében, mivel ezek a változások nem bizonyultak hasznosnak a kábítószer-kockázat más gyógyszerekkel történő csökkentésében. Az FDA Kábítószer-kockázatértékelő csoportja, az orvosi iskolák és az egészségügyi szervezetek személyeivel együtt elemezte a forgalomba hozatalt követő címkeváltozások következményeit, és egyértelműen kimutatta, hogy a fekete dobozos figyelmeztetések és a „Tisztelt Egészségügyi Szakember” levelek alig vagy egyáltalán nem voltak hasznosak két vizsgált gyógyszer: a troglitazon és a ciszaprid kockázatának csökkentésében kifejtett hatás [12], [13] Később mindkettőt el kellett távolítani a piacról. Ennek eredményeként rendkívül valószínűtlennek tűnik, hogy a „Tisztelt Doktor” levelek vagy a címke megváltoztatása korlátozná a szibutraminnal előforduló nemkívánatos események számát és súlyosságát, különösen akkor, ha azok ütköznek az agresszív marketing gyakorlatokkal, beleértve a közvetlen fogyasztói reklámot is. Nincs ok arra, hogy folytassuk olyan gyógyszer forgalmazását, amely minimális súlycsökkentést biztosít, miközben növeli a sérülés és a halál valószínűségét.