A súlycsökkenés és az inkretin reakciókészség a gyomor bypass műtét után önállóan javítja a glükózkontrollt

Mousumi BOSE

1 New York-i elhízás-kutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

Julio TEIXEIRA

2 Bariatric Surgery osztály, St Luke’s/Roosevelt Kórház Központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Sebészek Főiskolája, New York, New York

Blanca OLIVAN

1 New York-i elhízás-kutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

Baani BAWA

1 New York-i elhízás-kutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

Sara ARIAS

1 New York-i elhízás-kutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

Sriram MACHINENI

1 New York-i elhízás-kutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

F. Xavier PI-SUNYER

1 New York-i elhízáskutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

Philipp E. SCHERER

3 Touchstone Diabetes Center, Belgyógyászati és Sejtbiológiai Tanszék, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, Texas, USA

Blandine LAFERRÈRE

1 New York-i elhízás-kutató központ, Columbia Egyetemi Orvosok és Orvosok Főiskolája, New York, New York

Absztrakt

Háttér

Jelen tanulmány célja a gyomor bypass (GBP) műtét utáni 2-es típusú cukorbetegség remissziójának hátterében álló mechanizmusok meghatározása a vércukorszint hormonális meghatározóinak rövid és hosszú távú változásainak jellemzésével.

Mód

Tizenegy betegesen elhízott, cukorbeteg nőt vizsgáltak a GBP előtt, valamint 1, 6 és 12 hónappal azután; Nyolc nem cukorbeteg, kórosan elhízott nőt használtunk kontrollként. Az inkretin hatást az orális glükózra és az intravénás izoglikémiás válaszra adott inzulinszintek különbségeként mérték. A kimenetel mértéke a glükóz, az inzulin, a C-peptid, a proinzulin, az amilin, a glükagon, a glükózfüggő inzulininotróp polipeptid (GIP), a glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) szintje és az inzulin szekréciójára vonatkozó inkretin hatás.

Eredmények

Az éhgyomri glükóz (r = 0,724) és az inzulin (r = 0,576) csökkenése súlyvesztéssel járt 12 hónapig a GBP után. Ezzel szemben a tompított inkretin hatás (22% -kal számolva), amely javult az 1. hónapban, változatlan maradt, további súlycsökkenés következett be 6 (52%) és 12 (52%) hónapnál. A tompa inkretin (GLP-1 és GIP) szintje, a korai fázisú inzulin szekréció és a β-sejt funkció egyéb paraméterei (amilin, proinsulin/inzulin) ugyanazt a mintát követték, 1 hónapon belül gyors javulás következett be, amely 1 évnél változatlan maradt.

Következtetések

Az adatok arra utalnak, hogy a súlycsökkenés és az inkretinek függetlenül hozzájárulhatnak a glükózszint javulásához a GBP műtétet követő első évben.

Bevezetés

Jelen tanulmány első célja a vércukorszint hormonális meghatározóinak változásainak mintázatának jellemzése volt a műtéti súlycsökkenést követő első évben GBP-vel a cukorbetegeknél. Feltételeztük, hogy az inkretin szint korai (1 hónapos) növekedése az orális glükóz után, és az inzulin szekréciójának javuló inkretin hatása a GBP után 1 évig változatlan marad. Feltételeztük azt is, hogy az anyagcsere és a β-sejt funkció egyéb markerei, mint például a glükóz, az inzulin, az amilin, a proinzulin, a glukagon, a leptin és az adiponektin, javulnak a fogyás függvényében.

Mód

Tárgyak

Tizenegy, elhízott, 2 év alatt cukorbetegségben szenvedő nő (OBDM), kevesebb, mint 5 éve (1–52 hónap), HbA1c 6,7 ± 0,8%, testtömegindex (BMI) 45,1 ± 7,8 kg/m 2, és 44,3 ± 11,1 év a GBP előtt és az azt követő 1, 6 és 12 hónapban tanulmányozták. Öt nő szulfonilkarbamidot és/vagy metformint szedett, és a gyógyszereket a kiindulási vizsgálatok előtt 3 nappal tartották, és GBP után leálltak. Elhízott, normál glükóz toleranciával rendelkező nőket (OBNGT; n = 8) használtunk kontrollként. Minden résztvevő megalapozott beleegyezést adott a vizsgálatba való beiratkozás előtt. Korábban nyolc GBP-s beteg 1 hónapos adatait tették közzé. 2, 3

Roux-en-Y GBP

Az összes OBDM laparoszkópos GBP-n ment keresztül. A jejunumot 30 cm-re elosztották a Treitz-szalagtól, és anasztomózba helyezték egy 30 ml-es proximális gyomortáskába. A jejunumot 150 cm-re disztasztáljuk a gáz-trojejunostomia után. A GBP utáni étrend-ajánlások 600-800 kcal, 70 g fehérje és 1,8 liter folyadék napi bevitelét tartalmazták az első hetekben, majd egy ad libitum diétát követve, a következő évben a fehérje-, folyadék- és vitaminbevitelre helyezve a hangsúlyt. . Ezt egyéni alapon, több apró étkezéssel és rágcsálnivalókkal érték el, különféle kereskedelmi fehérje-kiegészítőkkel. A GBP utáni étrendet élelmiszer-nyilvántartások követték, de a tesztet megelőző néhány napban sem közvetlenül nem felügyelték, sem nem ellenőrizték.

Incretin hatás az inzulin szekréciójára

Az egyes betegek inkretin hatásának kiszámításához minden alany orális glükóz tolerancia teszten (OGTT) esett át, amelyet izoglikémiás intravénás (i.v.) glükóz teszt (IsoG IVGT) követett. Először mindig az OGTT-t hajtották végre, majd egy külön napon az IsoG IVGT-t követték. Minden vizsgálatot reggel végeztek egy éjszakai böjt után. Az OGTT és az IsoG IVGT során a vérmintavételhez használt karot melegen tartották fűtőpárnával.

Az OGTT esetében i.v. inszerció, 08:00 órakor az alanyok 50 g glükózt kaptak 200 ml orálisan. A vérmintákat 3 órán át hűtött EDTA csövekbe gyűjtöttük aprotininnel (500 kallikrein-gátló egység/ml vér; Roche Applied Sciences, Indianapolis, IN, USA) és dipeptidil-peptidáz (DPP) IV-gátlóval (50 μmol/L; Millipore, St Charles, MO, USA) és centrifugáltuk 1620-nál g 15 percig 4 ° C-on a plazma elválasztásához. A plazmamintákat az elemzésig -70 ° C-on tároltuk.

Az egyes betegek inkretin hatásának kiszámításához egy i.v. a glükóz-kihívást egy külön napon adtuk. Az IsoG IVGT célja az volt, hogy a hasnyálmirigyet olyan vércukorszintnek tegye ki, amely megfelel az OGTT során kapott értékeknek ugyanazon beteg esetében ugyanazon vizsgálati időszak alatt. A glükózt (steril, 20% -os dextróz) iv. 3 órán át pumpa segítségével (Gemini; CareFusion, San Diego, Kalifornia, USA). A vérmintákat 5 percenként gyűjtöttük egy kontralaterális antecubitalis iv. katéter a glükózszint azonnali, ágy melletti mérésére. A glükóz infúzió sebességét úgy állítottuk be, hogy megfeleljen az OGTT során ugyanarra a páciensre elért glükózkoncentrációknak minden 3 óra alatt.

A β-sejtes válaszok különbsége [az inzulin görbe alatti teljes területe (INS AUC0–180)] az orális és az izoglikémiás iv. a glükóz ingerek az inkretin hatás hatását jelentik, az orális glükózra adott válasz százalékában kifejezve, amelyet nevezőnek tekintenek (100%). 4 Az alkalmazott képlet a következő volt:

ahol az INC az inkretin hatás, az INS AUC pedig a görbe alatti inzulin terület orális vagy izoglikémiás iv. glükóz, az indikáció szerint.

Vizsgálatok

A teljes GLP-1-et radioimmunassay-vel (RIA; Millipore) mértük plazma etanolos extrakció után. A vizsgálaton belüli és a vizsgálatokon belüli variációs együtthatók (CV) 3–6,5%, illetve 4,7–8,8% voltak. Ez a vizsgálat 100% -ban reagál a GLP-17–36, a GLP-19–36 és a GLP-17–37, de nem a glukagonra (0,2%), a GLP-2-re (ISI = 10000 (éhomi glükóz × éhomi inzulin × átlagos glükóz) × átlagos inzulin az OGTT alatt) .

Az adatokat átlag ± SD-ként adjuk meg.

Az értékek az átlag ± SD.

Incretin szintek és hatások

Az éhomi inkretin szintje nem változott GBP után (az adatokat nem mutatjuk be). Az orális glükózra adott csúcs-GLP-1 és GIP-válaszok növekedése 10, illetve 1,4-es tényezőkkel, amelyet korábban az 1. hónapban mutattunk, 2 a 6. és 12. hónapban nem változott tovább (2. táblázat; 2. ábra). A glükózszintek megegyeztek és nem különböztek szignifikánsan az OGTT és az isoG IVGT között az egyes vizsgálati periódusokban (az adatokat nem mutatjuk be). Az inzulin szekréciójára vonatkozó inkretin hatás korai növekedése (22,1% -ról 46,9% -ra) a kontroll OBNGT-ben látható szintre (43%) a 6. és 12. hónapban is fennmaradt (2. táblázat; 2. ábra).

A fogyás és az inkretinek relatív hatása

Pozitív összefüggés volt a testtömeg és az éhgyomri glükóz, az inzulin, a proinzulin, az amilin, a glukagon és a leptin között, valamint a testtömeg és az adiponektin között negatív korreláció volt. Csak az éhomi glükóz változásai (r = 0,724; P 3. ábra). Az étkezés utáni glükóz (120 perc) negatívan korrelált a korai fázisú inzulin szekrécióval (r = -0,407; P = 0,023), a GLP-1 csúcsértékkel (r = -0,562; P 2 = 0,235; P = 0,024). A csúcs GLP-1 és az inkretin hatások korreláltak a korai fázisú, de nem a késői fázisú inzulin szekrécióval. Csak az éhgyomri glükóz GBP után, és nem a glükóz 120 percnél, jósolta a HbA1c értéket 12 hónaposan (R 2 = 0,323; P = 0,022).

Összefüggések a fogyás és az éhgyomri glükóz, az éhomi inzulin, az éhező proinsulin és az éhező glükagon között a gyomor bypass után 1, 6 és 12 hónapon belül (GBP). Nem volt összefüggés a súlycsökkenés és a korai fázisú inzulinszekréció (INSAUC0–30 ′), az inkretin-hatás, a glükagon-csúcs-peptid-1 csúcs (GLP-1) és a csúcs glükózfüggő inzulininotróp polipeptid (GIP) között 1, 6 és 12 hónappal GBP után. HOMA-IR, az inzulinrezisztencia homeosztázis modelljének értékelése.

Vita

A megnövekedett inkretin hatás mellett adataink az inzulin szekréciójának (és a C-peptidnek) elmozdulását mutatják, fokozott korai fázissal és csökkent késői fázissal, az orális glükóz hatására. Ez összhangban áll az inzulinszekréció korai szakaszának helyreállításával a GLP-1 infúzió után 11 vagy iv. szőlőcukor. 12 Bár a jelen tanulmány kicsi és 1 évre korlátozódik, nagyobb és hosszabb vizsgálatok kimutatták, hogy a cukorbetegség remissziója a bypass műtét után is éveken át fennáll. 1, 13 Spekulálhatunk arra, hogy a GBP utáni magasabb inkretinszint megvédheti a szigeti sejtek működését és/vagy a β-sejtek tömegét. 14

Adataink szerint az inkretinszint növekedése és a GBP utáni hatás, amely a korai fázisú inzulinszekréció helyreállításával jár, hozzájárulhat a PPG enyhüléséhez. Korábbi tanulmányunkban egy rövid távú, illesztett étrend által kiváltott fogyás, szemben a GBP-vel, nem állította helyre a korai fázisú inzulinszekréciót, és nem csökkentette a 120 ′ glükózszintet cukorbetegeknél. 3 Ezenkívül a diéta nem növelte az inkretin szintjét vagy hatását. 3 Egy nemrégiben készült vizsgálat Goto-Kakizaki patkányokon azt mutatta, hogy a megnövekedett GLP-1 szekréciót és a jobb glükóztoleranciát a duodenális jejunális bypass után megfordítja egy GLP-1 receptor antagonizmus, amely közvetlen bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a bypass műtétet követő glükóz tolerancia javulását fokozott GLP-1 akció. 15 Adataink a GBP kedvező hatására utalnak az inkretinek megváltozásán és a korai fázisú inzulinszekréción keresztül a PPG kezelésében. Ennek jelentős klinikai jelentősége lehet, mivel az emelkedett PPG a kardiovaszkuláris kockázat markere. Hipotézisünk szerint az inkretin szintjének és hatásának változása, valamint az GBP inzulin szekréciójának korai fázisában bekövetkező változása független a fogyástól, és valószínűleg önmagában a műtéti bypass eljárás következménye, ahogy azt állatkísérletek javasolják. 17.

A javított inzulinszekrécióra és a glükóz homeosztázisra vonatkozó inkretin-közvetített hatás mellett a GBP metabolikus hatását nagyrészt a jelentős és tartós fogyás révén fejti ki. Adataink azt is mutatják, hogy az inkretin változásokkal ellentétben az éhomi glükóz, a proinsulin, a C-peptid és az inzulin szint javul a fogyás függvényében a műtét utáni első évben.

A műtét előtt megfigyelt megemelkedett proinsulin-szint jelentősen csökkent, tükrözve a β-sejtek iránti csökkenő igényt és a szigetek jobb működését, amint azt korábban nem cukorbetegeknél is bemutatták. 18 Az éhomi amilinszint és az orális glükózra adott válasz 1 hónap múlva javult, és a további súlycsökkenéssel nem változott. Az orális glükózstimulációra adott válaszként az inzulin, a pro-inzulin és az amilin, három β-sejtes peptid szintje a GBP után hasonlóan változott, megnövekedett korai fázisban és csökkent késői fázisú szekrécióban (1. ábra). A változások 1 hónapon belül gyorsan bekövetkeznek, majd a szintek 1 évig változatlanok maradnak. Az inzulinnal együtt szekretált amilin nem csak a β-sejtek működését tükrözi, hanem hatással lehet az inzulin szekréciójára és a PPG anyagcseréjére is.

Kevés tanulmány számol be az inzulinrezisztencia változásáról bypass műtét után. Adataink azt mutatják, hogy a HOMA-IR által becsült inzulinrezisztencia 1 év alatt csökkent, amikor a súlycsökkenés mértéke minimális volt, hasonlóan más bilincseket alkalmazó vizsgálatokhoz. A súlycsökkenés mellett olyan tényezők, mint a glükóztranszporterek változása, 20 inkretin vagy adipokin, 18, 21 és a fokozott intesztinális glükoneogenezis, amint azt egy rágcsáló modell bemutatja, 22 megmagyarázhatják a javított hosszú távú inzulinérzékenységet. Jelen tanulmányban az adiponectin szint növekedése csak a műtét után 6 és 12 hónap között volt szignifikáns. Számos olyan eset van, amikor az összes adiponektin szint nem változik, a különböző adiponektin komplexek eloszlása mégis megváltozik. Érdekes lesz megnézni, hogy a különböző komplexek eltérően reagálnak-e a GBP-re. A különböző komplexek mérése általában pontosabb jelzést ad az általános metabolikus javulásokról egy beavatkozás hatására. 23

A cukorbetegség hiperglükagonémiája csökkent az étrend okozta fogyással. 24 Érdekes módon adatunk azt mutatja, hogy az éhomi glükagonszint nem változott 1 hónappal a GBP után. Ezenkívül a glükagonszint az orális glükóz hatására jobban növekedett 1 hónappal a GBP után. Ennek a paradox hiperglükagonémiának a mechanizmusa a GBP után 1 hónappal nem világos, és függetlennek tűnik a GLP-1-től, a GIP-től és/vagy a fogyástól. Összefügghet a GBP utáni akut neuronális változásokkal. A 6. és 12. hónapban, bár az éhgyomorra eső glükagonszint további súlycsökkenéssel csökken, az orális glükóz még mindig nem nyomja el a glükagonszintet.

Összefoglalva, adataink az inkretin-változások és a súlyvesztés relatív szerepét sugallják a szigeti sejtek működésében és a glükózkontrollban. Adataink azt mutatják, hogy az éhomi éhgyomri glükóz- és inzulinszintnél a testsúlycsökkentő hatás tűnik túlsúlyosnak, míg az inkretin-változásoknál a műtéti hatás a domináns. Ezenkívül megmutattuk, hogy az inkretin-hatás, függetlenül a súlycsökkenéstől, magyarázhatja az inzulinszekréció elmozdulását a korai fázis és az alacsonyabb glükózszint felé 120 percen belül. A GBP utáni gyors és tartós diabétesz remisszió mechanizmusainak megértése új terápiás megközelítések és újabb, kevésbé invazív sebészeti technikák kifejlesztéséhez vezethet a cukorbetegek kezelésére.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az American Diabetes Association (7-05 CR-18), az Országos Egészségügyi Intézetek (R01-DK67561, 1 UL1 RR024156-03, ORC DK-26687 és DERC DK-63068-05) támogatásai finanszírozták. A Merck Investigator Initiated Studies Program és az Amylin Investigator Initiated Studies Program. A szerzők köszönetet mondanak az önkéntes résztvevőknek, valamint Yim DAM-nak és Ping ZHOU-nak (New York Obesity Research Center Hormonal Core Laboratory) a hormonvizsgálatokban nyújtott technikai segítségükért.