A súlycsökkentés farmakológiai megközelítései: terápiás célok

Judith Korner, Louis J. Aronne, A súlycsökkentés farmakológiai megközelítései: terápiás célok, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 89. évfolyam, 6. szám, 2004. június 1., 2616–2621. Oldal, https://doi.org/10.1210/ jc.2004-0341

Az elhízás egy krónikus betegség, amelyet a felesleges zsírszövet felhalmozódása jellemez, és amely a többszörös betegség és a halálozás fokozott kockázatával jár. A súlycsökkenés megakadályozza vagy megkönnyíti számos elhízással kapcsolatos betegség súlyosságát. Sajnos a zsírszövet felhalmozódása után az átfedő neuroendokrin válaszok rendszere megakadályozza annak csökkenését. Ha az ételbevitel korlátozott, az ellenszabályozó mechanizmusok az éhség elleni védekezésként az étvágy növekedését és az energiafogyasztás csökkenését okozzák, és a hipokalorikus étrend által elkövetett akaratlagos fogyást nehéz elérni (1). Ezért a farmakológiai beavatkozásra gyakran szükség van a fogyás és a fenntartás elősegítésében. Ez az áttekintés összefoglalja az elhízás jelenlegi farmakoterápiáját, és rávilágít arra, hogy az energiaszabályozás komplex hálózatának megértése hogyan vezethet célzottabb és hatékonyabb kezelésekhez.

A jelenlegi fogyás elleni gyógyszeres kezelés

A farmakoterápiát fontolóra kell venni a túlsúlyos és elhízott betegeknél, akiknek a testtömeg-indexe meghaladja a 27 kg/m 2 -et, különösen komorbiditok, például 2-es típusú cukorbetegség vagy magas vérnyomás vagy megnövekedett derékméret esetén, ha konzervatív intézkedések, például viselkedésterápia, étrend, és a testmozgás nem eredményezte a kívánt fogyást (2). Reális kezelési cél általában a kezdeti testtömeg 5–10% -ának csökkenése 6–12 hónapos időszak alatt, majd a csökkent súly hosszú távú fenntartása. A legtöbb kardiovaszkuláris kockázati tényező még a mérsékelt súlycsökkenés ezen a szintjén is javul, mivel a zsigeri zsír túlsúlya csökken, ami aránytalanul javítja a szövődmények kialakulásának kockázatát. Az NIH irányelvei azt javasolják, hogy ha egy kiválasztott gyógyszer nem vezet 2 kg-os súlycsökkenéshez a kezelés első hónapjában, akkor módosítani kell az adagot, vagy abba kell hagyni a gyógyszert. Csak két gyógyszert, a sibutramint (Meridia, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) és az orlistátot (Xenical, Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ) hagyta jóvá az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal hosszú távú használatra.

Az orlisztát, amely a hasnyálmirigy és a gyomor-bél traktus lipázainak inhibitora, megakadályozza az étkezési zsír körülbelül 30% -ának felszívódását. 11 prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat összesített eredményei azt mutatják, hogy az orlisztáttal kezelt alanyok súlya 2,7 kg-kal vagy 2,9% -kal nagyobb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél 1 éves követés után (4). Az orlisztát csökkenti az alacsony sűrűségű lipoprotein- és koleszterinszinteket, függetlenül a testtömeg csökkenésétől, csökkenti a diabéteszes állapotba való előrehaladást, és jobb cukorbetegség-szabályozáshoz vezet a cukorbetegeknél (3). A hatásmód miatt fellépő mellékhatások közé tartoznak az olajos foltok, a folyékony széklet, a széklet sürgőssége vagy inkontinencia, puffadás és hasi görcsök. Mivel az orlisztát károsíthatja a zsírban oldódó vitaminok felszívódását, multivitamin-kiegészítést kell bevenni 2 órával a gyógyszeres kezelés előtt vagy után.

A noradrenerg szer, a phentermin, hosszú távú vizsgálatok hiánya miatt csak legfeljebb 3 hónapos elhízás rövid távú kezelésére engedélyezett. A vizsgálatok 2–10 kg-kal nagyobb súlycsökkenést mutatnak fenterminnel kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. A mellékhatások közé tartozik az álmatlanság, a szájszárazság, a székrekedés, a nyugtalanság, az eufória, az idegesség, a megnövekedett pulzusszám és a vérnyomás. A noradrenerg szerek alkalmazása ellenjavallt szív- és érrendszeri betegségben, magas vérnyomásban vagy kábítószerrel visszaélő kórelőzményben szenvedő betegeknél, vagy monoamin-oxidáz-gátlókat szedőknél.

Klinikai vizsgálatok

A biliarus neurotróf faktort (CNTF) eredetileg az amiotróf laterális szklerózis lehetséges kezelésére fejlesztették ki, de kiderült, hogy étvágytalanságot és fogyást okoz. A CNTF csökkenti a táplálékfelvételt az étvágyat serkentő neuropeptidek csökkentésével a hipotalamuszban mind a leptinre reagáló, mind a leptin-rezisztens rágcsálókban (11, 12). A túlzott mértékű túlevés és a folyamatos fogyás megelőzése a gyógyszer abbahagyása után azt sugallja, hogy a CNTF csökkentheti a rágcsálóknál a hipotalamusz testtömeg-alapértékét, ugyanakkor felvet néhány kérdést az emberekben a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hosszú távú hatásokról. Egy III. Fázisú vizsgálatban a rekombináns humán CNTF (Axokine, Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY) hatásosságát az elhízás kezelésére korlátozta az antitestek kifejlődése az alanyok kétharmadában. Az Axokine-nal injekciózott betegek 2,8 kg-ot fogyottak, míg a placebót kapó betegek 1,2 kg-os fogyás után 1 év után; azon résztvevők 30% -a, akiknél nem alakultak ki antitestek, 5,7 kg-ot fogyott.

Az endokannabinoidok stimulálják a táplálékfelvételt a hipotalamusz CB1 kannabinoid receptorain keresztül. A CB1 receptor antagonistája, az SR141716A vagy a rimonabant elnyomja a táplálékfelvételt genetikailag elhízott és étrend okozta elhízott állatoknál (13). A II. Fázisú vizsgálatokban a rimonabant 4 kg dózisfüggő súlycsökkenéshez vezetett 16 hét alatt, csak kisebb gasztrointesztinális mellékhatásokkal. Egy multicentrikus, kettős-vak, III. Fázisú vizsgálatban az alanyok 44% -a a testtömeg több mint 10% -át vesztette el 1 év alatt, szemben a placebót szedők 10% -ával. A súlycsökkentésre és a súlygyarapodás megelőzésére vonatkozó egyéb befejezett 3. fázisú vizsgálatok eredményei függőben vannak.

A 2-es típusú cukorbetegség kezelésére jóváhagyott metformint a Diabétesz Megelőzési Program kutatási próbájában tanulmányozták, mint a cukorbetegség kialakulásának megakadályozását olyan nem cukorbetegeknél, akiknél magas az éhgyomri és a terhelés utáni plazma glükózkoncentráció (18). Bár kevésbé sikeres, mint egy életmód-módosító program, a metforminnal végzett kezelés 2,1 kg átlagos súlycsökkenéssel és a cukorbetegség előfordulásának 31% -os csökkenésével járt a placebóhoz képest az átlagos követési időszakban, 2,8 év alatt. A metformin ezért kiegészítő kezelésnek tekinthető azoknál az egyéneknél, akiknél nagy a kockázata a cukorbetegség kialakulásának.

Jövőbeli irányok

A hipotalamusz fontosságának felismerése az energia homeosztázis szabályozásában oda vezetett, hogy a neuropeptidek és receptoraik súlycsökkentő terápiákra irányulnak ebben a régióban. Az NPY receptor antagonisták korai klinikai vizsgálatokban vesznek részt az elhízás kezelésében. Az intranazális kezelés MC4R agonistával, MSH/ACTH4–10, 0,79 kg-kal csökkentette a testsúlyt, ha normál testsúlyú embernek 6 hétig adták (21); azonban a proopiomelanocortin-hiányban szenvedő két elhízott személy testtömegén nem változtatott a proopiomelanocortin gén funkciómutációinak elvesztése miatt (22). Megjegyzendő, hogy a melanotan II szintetikus, nem szelektív melanokortin agonista sc injekcióját eredetileg értékelték az erekció megkezdésére merevedési zavarral küzdő férfiaknál (23). A mellékhatások közé tartozik az émelygés és az étvágycsökkenés, de a vizsgálatot nem a testtömegre gyakorolt hosszabb távú hatások értékelésére tervezték.

Bár az íves mag különböző receptorain hat, a leptin és az inzulin hatása átfedésnek tűnik, valószínűleg annak köszönhető, hogy egyetlen intracelluláris szignáltranszdukciós útvonal konvergenciája az úgynevezett inzulinreceptor szubsztrát foszfatidil-inozitol-3-kináz út (24). Az inzulin vagy az inzulimimetikumok központi adagolása csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt (25), míg a hipotalamusz inzulinreceptorok károsodása hiperfágiát és inzulinrezisztenciát okoz (26). Az inzulin és a leptin kooperatív anorektikus hatást fejt ki, és a foszfatidil-inozitol-3-kináz inhibitorok intracerebroventrikuláris infúziói akadályozzák mindkét hormon anorektikus hatását. Az 1B fehérjetirozin-foszfatáz inhibitorai, amelyek mind a leptin, mind az inzulin szignál transzdukciójának negatív szabályozói, lehetőséget kínálhatnak az elhízás és az inzulinrezisztencia kezelésére (27).

A hipotalamusz más régióiban lévő molekulák befolyásolják az energiaegyensúlyt. Melanin-koncentráló hormon (MCH) van jelen a laterális hipotalamuszban. Az MCH expressziója koplalással és leptinhiánnyal fokozódik. Az MCH gén megszakadása vagy egy MCH1 receptor antagonista beadása hipofágia és soványságot eredményez a rágcsálókban. Az ilyen antagonisták hasznosak lehetnek az emberi elhízás kezelésében. A hipotalamuszban található egyéb molekulák közé tartozik a kortikotropin és a TSH felszabadító hormonok, valamint az orexin A és B. Mivel ezeknek a hormonoknak soknak pleiotróp hatása van, aktivitásuk manipulálása a fogyás elérése érdekében, nem kívánt viselkedési és anyagcsere-válaszok kiváltása nélkül.

A gyomor-bél traktus által kiválasztott neurohormonok fokozott megértése az elhízás egyéb lehetséges gyógyszeres terápiáit biztosította számunkra. Az YY3–36 peptid (PYY) étkezés után szekretálódik a disztális vékonybelet és vastagbélet bélelő endokrin L-sejtek által bevitt kalóriák arányában. Az elhízott személyek tompa PYY-választ mutatnak az étkezés után, összehasonlítva a sovány alanyokéval. A PYY csökkenti a táplálékfelvételt egy bél-hipotalamusz útvonalon keresztül, amely magában foglalja az NPY Y2 receptorok gátlását az ívelt magban és a vagus ideg hátsó motoros magjában (28). A PYY felszabadulása „csípőfékként” működik, elnyomva a gyomor mozgékonyságát, amely valószínűleg jóllakottságot vált ki az étkezés befejezésének elősegítésére. A PYY egyszeri infúziója sovány és elhízott alanyokban, összehasonlítva a fiziológiás sóoldat infúziójával, körülbelül 30% -kal csökkentette az étvágyat és az ételfogyasztást 2 órával az infúzió után biztosított svédasztalos ebédnél (29, 30). Klinikai vizsgálatokat végeznek a PYY intranazális beadásával.

A kolecisztokinin (CCK), a duodenum és a jejunum által felszabaduló peptidhormon az intraluminális emésztési termékek jelenlétére reagálva serkenti a hasnyálmirigy szekrécióját, az epehólyag összehúzódását és a bél motilitását, valamint gátolja a gyomor ürülését. Két különálló CCK receptor altípus létezik: a CCK-A, amely elsősorban az étkezési szövetekben és specifikus agyi helyeken fejeződik ki, mint például a magányos traktus magja, a terület postrema és a hipotalamusz dorsomedialis magja; és a CCK-B, amely főleg az agyban található meg (40). A CCK jóllakottsági jelként működik az agy afferens vagális rostjain lévő CCK-A receptorokon keresztül, ami egy egyedi étkezés befejezését okozza (40). II. Fázisú klinikai vizsgálatokat végeznek orálisan aktív CCK agonistákkal (41). A szomatosztatin egy másik bélpeptid, amely gátolja a gyomor-bél motilitását, valamint az endokrin és exokrin váladékot, és elősegítheti a jóllakottságot (42). Az oktreotiddal, egy hosszú hatású szomatosztatin receptor agonistával végzett kezelés csökkentette a gyermek hipotalamusz elhízásával járó súlygyarapodást (43), és elhízott hiperinzulinémiás kaukázusi felnőtteknél súlycsökkenéssel járt egy kis vizsgálat során, amelyből hiányzott a placebo kontroll kar (44).

Az intracelluláris metabolitok szintje tükrözi a tápanyagok hozzáférhetőségét és modulálja az energiaegyensúlyt a tápanyag-érzékelő hipotalamusz neuronokon és a perifériás szöveteken keresztül (50). A malonil-koenzim A (CoA) a karnitin-palmitoil-transzferáz 1 (CPT1) gátlója, az enzim, amely szabályozza a hosszú láncú zsírsav-CoA bejutását a mitokondriumba, és a sebességkorlátozó lépés a zsírsavak oxidációjában. A malonil-CoA felhalmozódása gátolja a CPT1-t és csökkenti a lipid oxidációt, elősegítve a lipidek trigliceridekben történő tárolását. Úgy gondolják, hogy az agy ilyen felhalmozódása jóllakottságot eredményez. Valóban, a malonil-CoA vagy zsírsavak szintjének emelkedése, amelyet vagy zsírsavszintáz inhibitorok, például cerulenin vagy C75 (51, 52) termelnek, vagy a hipotalamusz CPT1 gátlása (53), étvágytalansághoz és csökkent testzsírhoz vezet. Érdekes módon az acetil-CoA karboxiláz 2 enzim, amely a malonil-CoA szintézisét katalizálja, genetikai kiiktatása alacsonyabb a malonil-CoA szintben a szívben és az izmokban, ugyanakkor anorexia kialakulása nélkül kevesebb zsír gyűlik fel zsírszövetükben (54).

A glükokortikoidok intracelluláris koncentrációja szintén szabályozhatja a zsíranyagcserét. Bár az elhízott alanyok többségében a glükokortikoidok keringési szintje nem emelkedik, a zsírszövet és a vázizomzat helyi hatása fokozódhat az 1-es típusú 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (11βHSD1) megnövekedett enzimaktivitása miatt (55). A 11βHSD1-knockout egerek ellenállnak a zsigeri zsír felhalmozódásának és az inzulinrezisztenciának, míg a zsírspecifikus 11βHSD1 transzgénikus egerek, amelyek fokozott enzimaktivitással rendelkeznek, hasonlóan az elhízott emberekhez, zsigeri elhízáshoz vezetnek inzulin- és leptinrezisztenciával, diszlipidémiával és magas vérnyomással. Így a 11βHSD1 potenciális célpont az elhízással járó metabolikus szindróma kezelésében.

Több mint 100 molekula van a preklinikai és klinikai fejlődés különböző szakaszaiban. Az összes lehetséges elhízásellenes kezelés alapos áttekintése meghaladja a cikk kereteit, de néhányat a kísérő táblázat tartalmaz (1. táblázat).

Az új elhízási kezelések lehetséges célpontjai