A súlyváltozás metabolomikus aláírásai

Amrita Vijay

1 Ikerkutatási Tanszék, King's College London, London SE1 7EH, Egyesült Királyság; [email protected]

Ana M Valdes

1 Ikerkutatási Tanszék, King's College London, London SE1 7EH, Egyesült Királyság; [email protected]

2 Orvostudományi Kar, Nottinghami Egyetem, Nottingham NG7 2TU, Egyesült Királyság

Absztrakt

Az elhízás komoly egészségügyi problémát jelent, nemcsak nyugaton, hanem egyre inkább az alacsony és közepes jövedelmű országokban. A fogyás sikeres stratégiáinak kidolgozása érdekében elengedhetetlen a súlyváltozás molekuláris patogenezisének megértése. Számos, az oxidatív stresszt kiváltó út, de az inzulin alapvető szabályozása is szerepet játszik a súlygyarapodásban és az energiafelhasználás szabályozásában. Ezenkívül jelentős munka rávilágított a bélmikrobiom által létrehozott metabolitok, különösen a rövid láncú zsírsavak mindkét folyamatban betöltött szerepére. A jelenlegi áttekintés röviden bemutatja azokat a mechanizmusokat, amelyek a súlyváltozás és a lipid- és aminosav-anyagcsere, az energia-anyagcsere, az étrend-összetétel és az inzulindinamika változásainak összefüggéseiben rejlenek, valamint a bél mikrobiomjának hatását. A metabolomikus profilok változásai és a felvázolt modellek felhasználhatók az elhízás és az elhízással kapcsolatos rendellenességek pontos előrejelzőjeként.

1. Bemutatkozás

Az elhízás, amely jelentős közegészségügyi problémát jelent, nagyobb energiafogyasztásból származik, mint amit hosszú idő alatt elköltenek. Bár az iparosodott országokban sok ember túlsúlyos vagy elhízott, a normál testsúlyú emberek jelentős része soha nem válik túlsúlyossá vagy elhízott, részben tükrözi a túlzott kalóriabevitel nagymértékű változását az egyének között [1]. A fogyás és a súlygyarapodás az energiafelhasználás és a bevitel csökkenésével és növekedésével jár [2,3,4]. Számos tényező járul hozzá azonban a testtömeg homeosztázisához az embereknél [5], és az elhízás kialakulásával számos anyagcsere-változás következik be, amelyek nem biztos, hogy teljesen visszafordulnak, ha lefogy a tömeg [6].

A metabolikus szindróma jelentős számú halálesetet és megbetegedést okoz a nyugati országokban, és egyre inkább az alacsonyabb jövedelmű országokban is [7]. Ezeknek az országoknak, például Indiának kettős teher terheli őket, a vidéki területeken nagyszámú alultáplált személy van, és egyre több az elhízás és az elhízással kapcsolatos betegségek.

A világon a felnőttek csaknem 40% -ának van testtömeg-indexe, amely túlsúlyosnak, 13% -uk pedig elhízásnak minősíti őket. Tekintettel az elhízás okozta cukorbetegség, osteoarthritis és szív- és érrendszeri betegségek kockázatának növekedésére [8,9], meg kell érteni a súlyváltozás molekuláris meghatározóit. Az ezzel a magas BMI-vel összefüggő metabolitok jellemzése betekintést engedhet az ehhez vezető utakba. Itt írunk azokról a vizsgálatokról, amelyek keresztmetszeti és longitudinális metabolom profilokat végeztek, amelyek korrelálnak az elhízással és a súlygyarapodással, és tovább tárgyaljuk a súlygyarapodás és az energiafelhasználás inzulinelméletét a metabolomikus eredmények összefüggésében.

2. Anyagcsere-profil a súlyváltozásban: Mi ismert eddig?

A szérum metabolom profilja tükrözi az anyagcsere folyamatokat, beleértve a patológiában bekövetkező változásokat is. A metabolitokat eddig számos tudományos publikáció a 2-es típusú diabetes mellitus és az elhízás átfedésére összpontosította [6]. Számos metabolit tartozik ebbe a kategóriába, beleértve az elágazó láncú aminosavakat (BCAA), a glutamint, a prolint, a ciszteint, a tirozint, a treonint, a fenilalanint, a triptofánt, a pantoténsavat és a kolint, amelyek mind az elhízásban, mind a cukorbetegségben fokozódnak, míg a glicin, aszparagin, citrullin a metionin pedig csökkent a cukorbetegség és az elhízás esetén [10]. Ezenkívül elvégezték a BMI és az elhízás metabolomikus profilozását a cukorbetegséggel való kapcsolattól függetlenül. Egy 947 résztvevővel végzett keresztmetszeti vizsgálatban 37 metabolit szignifikánsan korrelált a testtömeg-indexdel, köztük tizenkilenc lipid, tizenkét aminosav és hat másik. Ezen asszociációk közül tizennyolcról korábban nem számoltak be, ideértve a hisztidint és a butirilkarnitint [10].

Kisebb tanulmányok, amelyek a gyermekek elhízására összpontosítottak, hasonló eredményeket hoztak. Egy 40 normál testtömegű és 80 elhízott gyermek szérummintájából készített vizsgálat során 14 metabolit (prolin, metionin, glutamin, két acilkarnitin és kilenc foszfolipid) szignifikánsan különbözött a normál és elhízott gyermekek összehasonlításakor [8].

A magas vagy alacsony BMI-vel nem összefüggő, de a BMI változásához nem kapcsolódó metabolitokkal kapcsolatos kutatások azonban korlátozottak. Egy tanulmány a bariatrikus műtét után látható anyagcsere-változásokat vizsgálta. Úgy tűnik, hogy a bariatrikus eljárások metabolikus lábnyomát kifejezetten az epesav keringő medencék növekedése és a ceramidszint csökkenése, az elágazó láncú aminosavak (BCAA) nagyobb perioperatív csökkenése, valamint a keringő szerin és glicin emelkedése tükrözi a glikémiás kontrollt és a gyulladás javulása [9,11]. Hasonló mintákról számoltak be ázsiai betegeknél, különösen a lipiddel kapcsolatos acilkarnitinek és a BCAA-k esetében, amelyek drámai változásokat észleltek a bariatrikus műtétek által kiváltott fogyás következtében [12].

Egy másik tanulmányban az egyéneknél mérsékelt, rövid távú súlygyarapodás után mért molekuláris változások számos lipid metabolizmushoz kapcsolódó gén túlzott kifejeződését mutatták, amelyek gyulladásos válaszhoz is társultak, ezáltal jelezve a súlyhoz kapcsolódó stressz választ nyereség [13]. Érdekes, hogy a krónikus testmozgás hatására a metabolomikus profilalkotásban bekövetkező változások ugyanezen vegyületeket is érintik, például acilkarnintinokat és BCAA-kat [14].

3. A súlyváltozás metabolomikus profilozása

Korlátozott számú prospektív tanulmány vizsgálta a korrelációt a BMI longitudinális változásai és a szérumszint metabolit panelek között egészséges résztvevők között, főleg a lipoproteinekre koncentrálva [15,16]. A metabolomika alkalmazása hasznosnak bizonyult a molekuláris mechanizmusok megértésében [17,18], de nem használták széles körben a súlyváltozás metabolitprofilokra gyakorolt hatásainak vizsgálatára [19].

Az Augsburgi Régióban működő Kooperatív Egészségkutatás (KORA) kohorszjának egyik tanulmánya meghatározta a metabolitok vagy a kapcsolódó molekulák csoportjait, és négy olyan metabolitcsoportot választott ki, amelyek erősen korreláltak a testtömeg-növekedéssel. Ide tartoztak többek között a VLDL, az LDL és a nagy HDL alosztályok, az elágazó láncú aminosavak, a trigliceridek és az energia-anyagcsere markerei [20].

4. A ROS és a mitokondriális diszfunkció szerepe

A jelentett anyagcsere-aláírások összhangban vannak a súlyváltozásban szerepet játszó oxidatív stressz növekedésével. A szénhidrátok és zsírsavak növekedése megnövekedett reaktív oxigéntartalmú anyagokat (ROS) eredményez magasabb gamma glutamil aminosavak formájában [21], valamint hiányos béta-oxidációval (magasabb az acilkarnitinek szintje [22,23]), ami viszont mitokondriális diszfunkciót eredményez, amely a trikarbonsav (TCA) ciklus diszregulációjához kapcsolódik. Ez mt-DNS károsodáshoz vezetne, ami nukleozidok, nukleotidok és nukleobázisok felszabadulásához vezetne, amelyek oxidáció útján uráttá metabolizálódnak. Érdekes módon az egerekben a magas zsír- és magas szacharózbevitel mitokondriális diszfunkciójára gyakorolt hatás csak hosszú távú kezeléssel, és nem egy hónap elteltével jelentkezik, ami arra utal, hogy a hosszú távú súlygyarapodás során bekövetkező anyagcsere-változások első szakasza a ROS növekedése, ami más olyan változásokat eredményez, amelyek hozzájárulnak a hosszú távú súlygyarapodáshoz, és amelyek másodlagosak a ROS növekedése szempontjából [24].

5. Az urát szerepe

A TwinsUK kohorszon végzett alanalízis adatai azt mutatták, hogy az urát korrelációban van a telített zsírsavak és az összes zsírsav magas szintjével, azonban ezt csak azoknál az egyéneknél tapasztalták, akik híztak [25]. Alternatív megoldásként a többszörösen telítetlen zsírsavak, amelyekről kiderül, hogy antioxidáns hatásúak [26], alacsonyabb urátszinttel társulnak, de csak fogyásban szenvedő egyéneknél figyelhetők meg. Az adatok arra utalnak, hogy az urátszint növekedése (még normál szinten is) jelző lehet az anyagcsere-változások megjelenésére, amelyek hosszú távú súlygyarapodáshoz vezethetnek. Ezenkívül az azonosított metabolitok felhasználhatók a mitokondriális funkció helyreállítását célzó terápiák hatékonyságának nyomon követésére a NAD prekurzorokat alkalmazó folyamatban lévő klinikai vizsgálatok során [27]. Ez összhangban áll a korábbi megállapításokkal, amelyek szerint csak a kezdeti urátok jelzik a hosszú távú súlygyarapodás növekedését. Az urát nemcsak biomarker, amely könnyen mérhető és ellenőrizhető a súlygyarapodás csökkentését célzó terápiákban, hanem urátcsökkentő terápiával is módosítható. Az urátcsökkentő terápia terápiás jelentőségét az elhízás szempontjából még nem vizsgálták, és új kutatási utat nyithat.

6. Szénhidrát – inzulin modell a súlygyarapodáshoz

Bár úgy tűnik, hogy a ROS a súlygyarapodás egyik legfontosabb szabályozója, fejlődésük mögött a glükóz és az inzulin szerepe áll. Számos klinikai tanulmány foglalkozott azzal a kérdéssel, hogy az inzulinszekréció meghatározhatja-e a jövőbeni súlygyarapodást [28,29,30,31,32], vagy megpróbálták felmérni az inzulinszekréció hatását a túlsúlyos egyedek fogyás valószínűségére a alacsony kalóriatartalmú étrend [33,34]. Úgy érveltek, hogy az étkezés utáni 30 perces inzulinemelkedés szérumkoncentrációszint különösen fontos a testsúlycsökkenés szempontjából specifikus étrendi készítmények, különösen olyan diéták esetében, amelyek glikémiás terhelésben vagy glikémiás indexben különböznek egymástól [35,36].

Az inzulin, mint anabolikus hormon, közvetíti a lipidek és a glükóz étkezés utáni átalakulását raktározási formákká [37], és az intenzívebb inzulinhatás elősegíti a testzsírgyarapodást [38]. Állatmodellekben a magas inzulin szekréció korrelál a nagyobb súlygyarapodással, ha magas, de nem alacsony glikémiás indexű étrendet fogyasztanak [39]. A súlycsökkentésre irányuló klinikai beavatkozások során azok az alanyok, akik magasabb inzulinszekréciós értékekkel kezdték a vizsgálatot, alacsonyabb glikémiás terhelésű diétánál többet vesztettek súlyukból (40,41), mint az alacsonyabb inzulinszekréciós szinttel rendelkező résztvevők. Egy szigorúan kontrollált táplálkozási vizsgálat, amely a testsúlycsökkenés után mért testösszetételt mutatta, azt mutatta, hogy a magas inzulinválaszú személyek több sovány tömeget és kevesebb zsírtömeget vesztettek, mint az alacsony inzulinválaszúak, és mindkét esetben ugyanannyi fogyott súlyt jelent [42,43]. Ezenkívül a Quebec Family Study-ban a 6 éves periódusban bekövetkezett testsúlyváltozást erősen befolyásolta az inzulin, oly módon, hogy azok az emberek hozták meg a legnagyobb súlyt, akiknek a kiinduláskor az inzulin szekréciója magasabb volt.

Feltételezzük, hogy a fogyás után bekövetkezett energiafelhasználás csökkenése hozzájárul az elveszített súly visszaszerzéséhez. Ezt egy olyan klinikai tanulmány mutatta be, amely különböző fogyókúrás csoportokban hasonlította össze a testsúly fenntartását a fogyás után. Az energiafogyasztás a legalacsonyabb volt az alacsony zsírtartalmú étrendben, közepes volt az alacsony glikémiás indexű étrendben és a legnagyobb a nagyon alacsony szénhidráttartalmú étrendben [46].

Ez annak tulajdonítható, hogy a magas szénhidráttartalmú étrend fogyasztása után az inzulincsúcsválasz késleltetett az alacsony szénhidrátfogyasztást követő időszak után [42,46,47]. A feltételezett mechanizmus alacsonyabb igényt vagy terhet jelent az inzulin által közvetített glükózelhelyezésben azok számára, akiknek csökkent az inzulin anyagcseréje, miközben alacsonyabb a szénhidráttartalmú, de magasabb zsírtartalmú étrend. A legújabb metabolomikus vizsgálatok valóban azt mutatták, hogy a glükóz megváltoztatja a purin- és nukleotid-útközbenső termékek szintjét a szigeti sejtekben, ideértve a NADPH és a NADH szint emelkedését [48], de azt is, hogy az inozin-monofoszfát (IMP) csökkenését és növekedését okozza. adenil-szukcinátban (S-AMP). Ezek a vegyületek az adenil-szukcinát-szintáz által katalizált reakció szubsztrátjai, illetve termékei, ami szabályozó szerepre utal e molekula β-sejt glükóz érzékelésében [49].

A közelmúltban végzett fogyókúrás vizsgálat, a DIETFITS (diétás beavatkozás, amely a kezelés sikerével kölcsönhatásba lépő tényezőket vizsgálja) [40] célja az egészséges, alacsony zsírtartalmú étrend és a szénhidrátban szegény egészséges étrend súlycsökkenésre gyakorolt hatásának felmérése volt, és a ha az eredményekért genetikai markerek vagy az inzulinszekréció mértékei voltak felelősek. A vizsgálatban több mint 600 túlsúlyos és elhízott személy vett részt, akiket egy évig követtek. A vizsgálat megállapította, hogy a két beavatkozás hasonlóan hatékony volt a súlyváltozás szempontjából, de a fogyásra vonatkozó étrendi hatások nem jártak a kiindulási inzulin szekrécióval.

A szérum koleszterin- és trigliceridszintje azonban szignifikánsan különbözött a két csoport között, de az egészséges alacsony szénhidráttartalmú étrend és az alacsony zsírtartalmú étrend között nem volt szignifikáns hatás a BMI változásában, és sem az alapszintű inzulinszekréció, sem a genotípus nem társult a fogyás étrendi hatásával [12,50,51].

Nemrégiben Ebbeling és munkatársai [52] randomizált, a testsúly fenntartására vonatkozó kísérletről számoltak be 164 olyan személy körében, akik már elvesztették testsúlyuk 12% -át, és három karon összehasonlították az energiafogyasztást (magas vagy közepes vagy alacsony szénhidráttartalmú). 20 héten keresztül. Beszámoltak arról, hogy a teljes energiafogyasztás étrendenként különbözik, lineáris tendenciájuk szerint napi 52 kilokalória, a szénhidrát teljes energiabevitelhez való hozzájárulásának 10% -os csökkenése esetén. Beszámoltak arról is, hogy mind az étvágygerjesztő hormon, a ghrelin, mind a keringő leptin szintje szignifikánsan alacsonyabb volt az alacsony szénhidráttartalmú étrendben résztvevőknél, mint a magas szénhidráttartalmú étrendben, de alapos metabolikus profilalkotást nem végeztek.

A fenti két vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy szerepet játszhat a metabolitok étrendi beavatkozásokban történő értékelésében az egyén válaszának előrejelzése érdekében [40,52].

7. A súlyváltozás bél-mikrobiómából származó metabolikus markerei

A bélmikrobiom fontos kockázati tényező, amely befolyásolja és hozzájárul a súlyváltozáshoz (főként az elhízásnak tulajdonítható) [53,54]. Például a Firmicutes relatív arányának növekedése számos összefüggésben kimutatta, hogy az elhízással jár [55,56,57], és egereknél bizonyíték van arra, hogy a súlygyarapodáshoz kapcsolódó alacsony fokú gyulladás legalább részben a mikrobiómához [58]. Az emberi bélmikrobiom billió mikrobát ölel fel, és olyan génjei vannak, amelyek fiziológiai funkciók széles skáláját kódolják [53]. Az a képesség, hogy a bél mikrobioma összetételét az étrendi moduláció révén egy kedvezőbb anyagcsere-környezet felé változtatja, vonzó célponttá teszi a testsúly változásának pozitív szabályozását.

A TwinsUK kohorszban a bél mikrobiomjának a súlyváltozásra gyakorolt hatását vizsgáló tanulmány megállapította, hogy a súlygyarapodás nincs összefüggésben a kalóriabevitellel. További genetikai elemzés feltárta, hogy a gének a súlyváltozásnak csak 41% -át tették ki, ami azt sugallhatja, hogy a géneken és a kalóriákon kívül más tényezők is voltak. A nagy mennyiségű élelmi rostot fogyasztó nők ritkábban híznak, mint azok, akik kevés rostot fogyasztottak, még akkor is, ha nagyjából ugyanannyi kalóriát fogyasztottak. A lefogyott vagy stabil testsúlyú nők bélében változatosabb mikrobák is voltak, és a mikrobák többségének állati modellekben korábban jobb energia-anyagcserével volt összefüggése [25].

Hasonló eredményeket tapasztaltak egy nemrégiben készült étrendi beavatkozási tanulmányban, amely az élelmi rostok hatását vizsgálta a bél mikrobiotájára és a kapcsolódó széklet- és szérum metabolitokra az elhízás metabolikus markereihez viszonyítva [59]. A 12 hetes beavatkozás végén szignifikáns változásokat figyeltek meg a rövid láncú zsírsavak (SCFA-k) és az epesavak szintjében a rostbeviteli csoportban a kontrollokhoz képest. Az SCFA-k növekedése megfelelt az SCFA-termelő baktériumok szintjének növekedésével, amelyek bősége negatív összefüggést mutatott a testtömeg változásával. Az SCFA-k által modulált, a testsúly változására gyakorolt kedvező hatások oka lehet az inzulinérzékenység javításának, az étvágy csökkentésének és a lipid-anyagcsere javításának képessége, amint azt mind az állat-, mind az emberi vizsgálatok megmutatták [58,60].

21 vizsgálat metaanalízisében a probiotikumok alkalmazása a testtömeg, a BMI és a zsírtömeg jelentős csökkenéséhez vezetett, összehasonlítva a placebóval [61]. Öt vizsgálatban a prebiotikumok önmagukban a testtömeg jelentős csökkenéséhez vezettek, a BMI vagy a zsírtömeg azonban nem. Ezenkívül a probiotikumok és a prebiotikumok kombinációinak nem volt szignifikáns hatása a súlycsökkenésre vagy a zsírtömegre, bár csak három tanulmány felelt meg a vizsgálat felvételi kritériumainak.

Az inzulinrezisztenciával (IR) és az inzulinérzékenységgel (IS) rendelkező személyek bélmikrobiális profilozása változatos mikrobiális profilokat mutatott, amelyek a gazdaszervezet étrendi beavatkozásával és a testsúly változásával kapcsolatos eltérő válaszokkal is összefüggésben voltak. Feltételezhetjük, hogy az IR és az IS egyedeknél tapasztalt változatos válaszok a fogadó étrendi beavatkozására és a testsúly változására egyedi bél mikrokörnyezetükig vezethetnek. Kimutatták, hogy a bélből származó metabolitok a gazda – mikrobiom interakciók mögött álló fő jelző link. Az SCFA-propionát magas szintje zavarhatja az energia-anyagcserét, és a közelmúltban bebizonyosodott, hogy okozati összefüggésben van a T2D magas kockázatával, míg az SCFA-butirát termelésének növekedése az inzulinreakció javulásával járt [62]. Az inzulin szekréciójához kapcsolódó egyéb bélből származó metabolitok közé tartozik az indolepropionsav, amely erős antioxidáns, és feltételezik, hogy közvetlen hatással van a hasnyálmirigy béta sejtjeinek működésére [63]. A hippurát korrelál az éhomi glükózszint és az inzulin szekréció változásával [64], amely szintén szorosan kapcsolódik az egészséges bélmikrobiómához [65]. Ezenkívül a metabolitokat, például az LPS-t, a testsúly változásának és a gyulladásnak tulajdonították emberi és állatmodellekben [59].

8. Megbeszélés és következtetések

A jelenlegi áttekintés röviden megismeri azokat a mechanizmusokat, amelyek a súlyváltozás és a lipid- és aminosav-anyagcsere, az energia-anyagcsere, az étrend-összetétel és az inzulindinamika változásainak összefüggései mögött állnak, valamint a bél mikrobiomjának szerepét (1. ábra). A metabolomikus profilok változásai és a felvázolt modellek felhasználhatók az elhízás és az elhízással kapcsolatos rendellenességek pontos előrejelzőjeként. Ez azonban több hosszú távú vizsgálatot indokol a nagy populáció-alapú kohorszokról, hogy jobban megértsék a mechanizmusokat és azonosítsák azokat a specifikus biomarkereket, amelyek felhasználhatók a klinikai értékelésben, amely előre jelzi az időbeli súlygyarapodást és a kapcsolódó anyagcserezavarok kialakulását. Sőt, mivel az anyagcsere és a bél mikrobiom profiljai egyediek az egyén számára, a jövő a személyre szabott táplálkozási és precessziós orvoslás megközelítésében rejlik a hatékony eredmények elérése érdekében. Az étrend és az életmód által az anyagcsere egészségét elősegítő élettani és molekuláris mechanizmusok meghatározása továbbra is kritikus jelentőségű az olyan terápiás eszközök kifejlesztése szempontjából, amelyek kihasználhatják ezeket az utakat az elhízás és az elhízással összefüggő anyagcserezavarok leküzdésére.