A szerotonerg gyógyszerek alkalmazása az elhízás kezelésére - van-e remény?

Nicholas T Bello

1 Állattudományi Tanszék, Rutgers, New Jersey Állami Egyetem, New Brunswick, NJ, USA;

Nu-Chu Liang

2 Pszichiátriai és Magatartástudományi Tanszék, Johns Hopkins Egyetem, Baltimore, MD, USA

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás az elmúlt évtizedekben egyre inkább elterjedt több ország felnőtt lakosságában, például az Egyesült Államokban, Mexikóban és az Egyesült Királyságban. 1–3 A gyermekkori elhízás riasztó aránya ezekben és más országokban világszerte csak eltúlozza az egészségügyi aggodalmakat. 4–6 Valójában az Egészségügyi Világszervezet előrejelzése szerint 700 millió felnőtt lesz klinikailag elhízott (BMI ≥ 30, testtömeg-index; kg/m 2) 2015-ig. 7,8 Azok az emberek, akik elhízottak vagy akár túlsúlyosak (BMI 25–29,9) egy vagy több krónikus betegség, köztük a II. típusú diabetes mellitus, a szívkoszorúér-betegség, a magas vérnyomás és a különböző rákos megbetegedések kialakulásának fokozott kockázatával. 9–11 Számos tanulmány kimutatta, hogy a testsúlycsökkenés, akár 5–10% -os súlycsökkenés is, csökkenti e társbetegségek kialakulásának kockázatát, vagy segíti terápiás kezelésüket. 12–16 A túlzott súlygyarapodás által okozott általános társadalmi egészségügyi teher, valamint az egyén egészségére és jólétére gyakorolt egyéni kockázat drámai módon csökkenthető. a testtömeg csökkentését célzó hatékony intervenciós stratégiák révén.

Az elhízás hatékony hosszú távú farmakoterápiájának kidolgozása nehéz feladat, mivel a tartós fogyást elősegítő mechanizmusok gyakran enyhe vagy súlyos nemkívánatos eseményekkel járnak. Jelen áttekintés célja elsősorban két elhízás elleni gyógyszerre összpontosítani, a sibutraminnak és a lorcaserinnek, amelyek a központi szerotonerg rendszerekre hatnak a testtömeg csökkentése érdekében. Bár a farmakoterápia jelentősége az elhízás szempontjából az elkövetkező években bizonyosan változni fog, különösen a szibutramin visszavonása és az FDA tanácsadó testületének a lorcaserinnel kapcsolatos aggályai következtében, ez a felülvizsgálat kiemeli a szerotonerg rendszerek fontosságát és a szerotonerg gyógyszeres terápiában rejlő potenciálját. gyógyszerek az elhízás hosszú távú kezelésében.

Farmakoterápia az elhízás hosszú távú kezelésére

Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA, USA) és a Nemzeti Egészségügyi és Klinikai Kiválósági Intézet (NICE, Egyesült Királyság) előírása szerint a hatékony farmakoterápia klinikai végpontja az átlagos hatékonyságon és a kategorikus hatékonyságon alapul. Az átlagos hatékonyságot a gyógyszerrel társított (azaz a placebónál nagyobb) súlycsökkenésként határozzák meg, amely 5%. A kategorikus hatékonyságot a gyógyszeres kezelésben részesülő egyének szignifikánsan nagyobb hányadaként (legalább 35%) határozzák meg, mint a placebo kontrolloknál, 5% -os súlyveszteséget fenntartva a kezdeti súlytól. a csökkentést a legtöbb nagyszabású klinikai vizsgálat nehezen tudta elérni, és egy gyógyszer általános hatékonyságát általában inkább kockázat-haszon megközelítéssel értékelik. 2010 őszéig csak az elhízás hosszú távú kezelésére felírt két gyógyszer volt az orlisztát és a szibutramin. Ezeknek a gyógyszereknek teljesen más a hatásmechanizmusa, de mindegyik kimutatta, hogy változó mértékű klinikai hatékonyságot eredményez a testsúly csökkentésében, ha a beteg étrendjének, fizikai aktivitásának és étkezési viselkedésének megváltoztatását célzó intervenciós stratégiákkal együtt adják be őket.

Az orlisztát vagy a tetrahidrolipstatin a lipstatin származéka, a Streptomyces toxytricini Gram-pozitív baktériumtól izolált lipázok gátlója.28 Az Orlistat csökkenti az étkezési zsír felszívódását azáltal, hogy szelektíven és irreverzibilien kötődik a hasnyálmirigy és a gyomor lipázaihoz a bél lumenében. Ezeknek a lipázoknak a gátlása megakadályozza a trigliceridek és diacilgliceridek szabad zsírsavakká bomlását az epitheliális felszívódás és az azt követő felhasználás érdekében. 29 Az orlisztát (napi 120 mg háromszor) körülbelül 30% -kal csökkenti az étkezési zsír felszívódását, és bebizonyosodott, hogy kb. 3% -kal nagyobb testtömeg-csökkenés az orlisztáttal összefüggésben hosszú távú (52 hetes) randomizált, kettős-vak vizsgálatokban. 30–32 Az orlisztát-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások nagyszámú alanynál (akár 30% -kal magasabb a kontrollcsoport) enyhe vagy közepes gyomor-bélrendszeri rendellenességekkel függött össze. 30 Az akut májkárosodás ritka eseteitől eltekintve az orlisztát mérsékelten jól tolerálható, viszonylag biztonságos gyógyszer, amely mérsékelt, hosszú távú fogyást eredményez.33 Az orlistat kockázatának hasonló kedvező értékelése - a haszonelemzést megosztják az Egyesült Államok, az Európai Unió és Ausztrália gyógyszerszabályozó ügynökségei, amelyek mindegyike jóváhagyta a gyógyszer vény nélkül kapható adagját.

A szerotonin az etetési viselkedés és az anyagcsere szabályozásában

Beszámoltak arról, hogy a sibutramin javítja a glükózszabályozást és a lipidprofilokat elhízott egyéneknél, de ezeknek a tényezőknek a fokozódása inkább a súlycsökkenés következménye, mintsem a sibutraminnak az anyagcserére gyakorolt közvetlen hatása. 38,100 sibutraminnal azonban kimutatták, hogy javítja az elhízást kapcsolatos energiafelhasználás. Az étrendi fogyás az energiafogyasztás csökkenésével jár, ami általában akadályt jelent az optimális fogyás szempontjából.101 Számos tanulmány kimutatta, hogy a szibutramin csillapítja a fogyást követő energiafelhasználás csökkenését. 102,103 A megnövekedett energiafelhasználás a szimpatikus kiáramlás központi modulációjával kell közvetíteni, a termogén hatásokat a β3 adrenoreceptor antagonizmusa gátolja patkányokban.104 Másrészt a sibutramin pulzusra és vérnyomásra gyakorolt hatása paradox kapcsolatnak tűnik a csökkent centrális és a megnövekedett perifériás szimpatikus szabályozás, de ehhez további tisztázásra van szükség.56.105–108

Az 5HT központi és perifériás biológiai hatásainak választékát legalább 14 különböző osztályozott receptor közvetíti, amelyek a szerkezet, a funkció és az intracelluláris jelátvitel alapján differenciálódnak. 109,110 A táplálkozási magatartás és a testtömeg homeosztázisának szabályozásában a legkritikusabban érintett két receptor az 5HT1B és az 5HT2C receptorok.111 A legújabb megállapítások az 5HT2B receptorokat is érintették a dexfenfluramin anorektikus tulajdonságaiban; ez a receptor azonban erősen érintett a dexfenfluramin kardiopulmonális káros hatásaiban.112–114 Az 5HT2B receptor szerepe valószínűleg a szerotonerg idegsejtekből származó 5HT felszabadulás erősítésének mechanizmusa, de az elhízás célpontjaként való megvalósíthatósága mindenképpen megköveteli további vizsgálat.112