A szív natriuretikus peptidjei a plazmában növekednek az étrend által kiváltott fogyás után az elhízásban

Absztrakt

Háttér

A szív natriuretikus peptidjei megalapozott biomarkerek a szívbetegségekben, de a testtömeg-index (BMI) is befolyásolja őket. Jelen tanulmány célja az volt, hogy megvizsgálja az étrendi beavatkozást követő testsúlycsökkenés és a testösszetétel változásának hatását az A- és B-típusú natriuretikus peptidek (proANP és proBNP) és az adrenomedullin (proADM) prohormonjainak plazmakoncentrációira.

Eredmények

Összesen 52 egészséges elhízott egyént, 47 nőt és 5 férfit (BMI 36,5 ± 5,6 kg/m 2) randomizáltak vagy intenzív súlycsökkentő programba, nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend (810 kcal/nap) és hagyományos hipo energikus étrend (1200 kcal/nap) 52 hétig, vagy egy kontrollcsoportnak, amelynek diétával kapcsolatos tanácsadást ajánlottak. Az N-terminális proBNP (NT-proBNP), a középregionális proANP (MR-proANP) és a proADM (MR-proADM), valamint a testösszetételt kettős energiájú röntgenabszorpciós (DEXA) szkenneléssel határozták meg a kiinduláskor és 52 hét után. A csoportok közötti összehasonlításokat t-tesztekkel elemeztük. A csoportokon belül az alapváltozást páros tesztekkel elemeztük. A változók, a delta (∆) változásait 52 héttel számoltuk az alapvonal levonásával.

Az intervenciós csoportban a BMI csaknem 20% -kal csökkent (31,6 ± 6,2 vs. 37,1 ± 6,1 kg/m 2; P

Háttér

Ami a testsúlycsökkenés emberre gyakorolt hatását illeti, a megfigyelési vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak [7], [8]. Ezért nem oldottuk meg, hogy az étrendi beavatkozást követő testtömeg- és testösszetétel-változás klinikailag jelentős hatással van-e az A és B-típusú NP-koncentrációkra a plazmában. A teljes testösszetétel mérései - kettős energiájú röntgensugaras abszorpcióometriával (DEXA) értékelve - új információkat nyújthatnak a plazma NP-k és a BMI közötti kapcsolatról.

Az adrenomedullin (ADM) egy vazoaktív peptid, amely különféle szövetekben expresszálódik, beleértve az adipocitákat és a vaszkuláris endotheliumot is [9]. A keringő ADM felezési ideje rövid, de közvetett módon megbecsülhető a prohormon közép-regionális részének (MR-proADM) mérésével, amely stabilabb a plazmában [10]. A közelmúltban az MR-proADM-et kecsegtető új biomarkerként javasolták a szív- és érrendszeri betegségek számára [11]. Az elhízott zsírszövetben az ADM expressziója felül szabályozott [12], de a klinikai körülmények között végzett vizsgálatok a BMI-vel összefüggésben következetlen adatokról számoltak be. 2-es típusú diabetes mellitusban (DM) és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg összefüggést a BMI-vel [5], [13]. Ezzel szemben súlyos és elhízott személyeknél pozitív és független összefüggést jelentettek a BMI-vel [14]. Tudomásunk szerint a BMI MR-proADM koncentrációkra gyakorolt hatásának korábbi tanulmányai nem értékelték a testösszetételt, amelyet a DEXA-vizsgálat értékel. Továbbá az étrendi beavatkozás utáni fogyás hatása az MR-proADM keringő szintjére nem ismert.

A testsúly és a testösszetétel változásának hatásának vizsgálatához randomizált, kontrollált prospektív vizsgálatot végeztünk, amelyben értékeltük a testsúlycsökkenés következményeit az MR-proANP, NT-proBNP és MR-proADM plazmakoncentrációira elhízott, szívbetegség nélküli egyéneknél.

Mód

A résztvevők és a tervezés

A betegeket a dániai Frederiksbergi Egyetemi Kórház Parker Intézetének ambuláns rendelőjébe írták be [15]. Az elsődleges felvételi kritérium a BMI> 28 kg/m 2 volt, és egyértelmű motiváció volt az intenzív fogyás programban való részvételre. Az alanyokat a következő kritériumok alapján zártuk ki: ismert szívbetegség, DM anamnézis alapján vagy éhomi plazma glükózszint 7,0 mmol/l felett, ismert endokrin diszfunkció, pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) a normál tartományon kívül, vagy károsodott vesefunkció. Valamennyi résztvevő s-kreatininje laboratóriumunk normál tartományán belül volt, maximális szintje 102 μmol/l volt.

Diétás beavatkozás és mérések

A beavatkozás a következő 52 hét intenzív súlycsökkentő programból állt: az első 8 hét nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend (VLCD), napi 810 kcal, majd 24 hétig tartó hipoenergetikus, magas fehérjetartalmú étrend, kb. 1200 kcal/nap nap vezetéssel heti csoportos foglalkozásokon keresztül, majd további 4 hét VLCD és végül 16 hét, ahol a résztvevők minden második héten ugyanazon tapasztalt dietetikus mellett vettek részt csoportos foglalkozásokon. A VLCD táplálékporból állt (Speasy®, Dansk Droge A/S), amely megfelelt a magas minőségű fehérje napi bevitelére vonatkozó ajánlásoknak; 37 energia százalék fehérjéből, 47 energia százalék szénhidrátból és 16 energia százalék növényi zsírból.

A kontroll csoportba randomizált résztvevők ugyanazon dietetikus előadásán vettek részt, akik a VLCD csoportot kezelték, és olyan étrendet ajánlottak nekik, amely körülbelül 1200 kcal/nap mennyiséget biztosít számukra. A résztvevőket a kiinduláskor és 52 hét után megvizsgálták. A testtömeget decimális skálán mértük (TANITA BWB-600S, Koppenhága, Dánia), a testösszetételt az egész test DEXA szkennelésével (Norland DXA XR-36) mértük, a teljes testtömeg három részre osztva: csont, zsírtömeg és sovány tömeg. A DEXA egy jól bevált módszer a testösszetétel értékelésére, és ezt korábban elhízási kutatásokban is validálták [17]. Ugyanazt a gépet használták az összes méréshez, hogy minimalizálják a szkennerek közötti variabilitást. A vénás vért standard EDTA-tartalmú csövekbe gyűjtöttük, azonnal centrifugáltuk 4 ° C-on, és az elemzésig -80 ° C-on fagyasztottuk. A becsült glomeruláris szűrési sebességet (eGFR) az MDRD képlet alapján számítottuk ki. Az NT-proBNP szinteket kettős antitest-szendvicsvizsgálattal mértük (Elecsys 2010, Roche Diagnostics). Az alsó kimutatási határ 5 pg/ml, és a vizsgálaton belüli variációs koefficiens (CV)

Eredmények

Alapelemzések

Összesen 52 elhízott egyén [47 nő és 5 férfi; BMI-t (átlag ± SD) 36,5 ± 5,6 kg/m 2, és életkorát 62 ± 7 év] vizsgáltuk. A randomizációs csoport szerinti kiindulási jellemzőket az 1. táblázat mutatja be. A diétás intervenciós csoportba randomizált résztvevők valamivel fiatalabbak és alacsonyabb MR-proANP koncentrációval rendelkeztek, mint a kontroll csoport. A fennmaradó kiindulási paraméterekben nem volt különbség a csoportok között.

Lineáris regressziós elemzéseket végeztek a teljes vizsgálati populációra (n = 52) a kiinduláskor, hogy meghatározzák a testösszetételnek a biomarker szintre gyakorolt hatását. Nem találtunk összefüggést az NT-proBNP, az MR-proANP és a BMI között, de a testösszetétel méréseinek elemzése fordított összefüggést mutatott ki a sovány tömeg és az NT-proBNP között (r = −0,473; P 2 - 31,6 ± 6,2 P 2. táblázat A delta változások a kiindulási paraméterekben 52 hét után a randomizációs csoport szerint

A biomarker-koncentráció változásának előrejelzői

A súly, a testösszetétel és az anyagcsere-paraméterek változásának a három biomarker plazmakoncentrációjára gyakorolt hatását lineáris regressziós analízissel teszteltük a beavatkozás és a kontroll csoport összesített kohorszára (n = 52), valamint az intervenciós csoportra (n = (28), az MR-proANP, az NT-proBNP és az MR-proADM koncentráció változásának delta előrejelzőinek értékelése.

Az egyesített kohorszban (n = 52) változatlan korrelációt találtunk az ∆MR-proANP és a ∆ teljes súlyvesztés (r = −0,369; P = 0,008), ∆zsírtömeg (r = −0,359; P = 0,011) és ∆ plazma glükózzal (r = −0,495; P

Vita

Beszámolunk arról, hogy elhízott, szívbetegségben nem szenvedő alanyokban mind az NT-proBNP, mind az MR-proANP plazmaszintje megemelkedik, miután nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend mellett jelentős súlycsökkenés történt. Legjobb tudomásunk szerint ez a tanulmány az első, amely egy randomizált, kontrollált intervenciós vizsgálatban vizsgálja a fogyás és a testösszetétel változásának hatását az MR-proANP és az NT-proBNP és az MR-proADM plazmakoncentrációira. Az MR-proANP növekedése a zsírtömeg csökkenésével és az éhomi plazma glükóz csökkenésével járt, míg az NT-proBNP esetében elsősorban a plazma glükóz javulásával volt összefüggés. A plazma MR-proADM koncentrációja csökkent, és adataink összefüggést sugallnak a csökkent testtömeggel, testzsírral és a plazma hs-CRP szinttel.

A súlycsökkenés miatti natriuretikus peptidek változásainak korábbi vizsgálatai megfigyelő jellegűek voltak, elsősorban a bariatrikus műtét B-típusú NP-kre gyakorolt hatásairól számoltak be, és ellentmondásos eredményekkel [7], [8], [19] - [21]. Két longitudinális vizsgálat, amely a bariatrikus műtét előtt és után mérte az NT-proBNP-t, a műtét után hat hónappal hasonló plazmakoncentráció-növekedést figyelt meg [20], [21]. Ennek megfelelően egy retrospektív vizsgálat során megemelkedett BNP és NT-proBNP koncentrációt figyeltek meg elhízott betegeknél, akiknek kórtörténetében gyomor bypass műtét volt [7]. Ezzel szemben Hanusch-Enserer et al. [8] az elhízott alanyokban emelkedett NT-proBNP plazmaszintet talált, amely 12 hónappal a műtét után csökkent, házon belüli vizsgálattal az NT-proBNP mérésére. Az étrendi beavatkozás hatását tekintve a rendelkezésre álló adatok ritkák és ellentmondásosak. Chainani We és mtsai. [22] a BNP növekedéséről számolt be az életmódbeli változások miatti súlyvesztés után a magas kockázatú populációban, míg egy 12 elhízott alanyon végzett kicsi tanulmány a BNP és az ANP szintjének csökkenését figyelte meg [23].

A bariatrikus műtét független hatását javasolták egy nemrégiben készült tanulmányban, amely az NT-proBNP szintjének hatszoros növekedéséről számolt be két nappal a műtét után, majd a következő négy nap során csökkent. Ezenkívül megfigyelték az NT-proBNP növekedését 53-ról 122 pg/ml-re az első műtét utáni évben [19], ami összhangban van jelenlegi eredményeinkkel. Ez a folyadékterhelés hatását jelzi az első műtét utáni napokban, azonban a gyomor bypass műtét lehetséges hormonális hatása nem zárható ki. Ezért a rendelkezésre álló adatok többsége összhangban van az NT-proBNP koncentrációk körülbelül kétszeres növekedésének jelenlegi megállapításával, miután a testtömeg jelentős, 15–20% -os súlyveszteséget szenvedett.

Az elhízott alanyokban a keringő NP-k csökkent szintjét szabályozó mechanizmusok nem ismertek. Feltételezik, hogy az elhízás közvetíti a C típusú natriuretikus peptid clearance receptor (NPR-C) felfelé irányuló szabályozását a zsírszövetben, ami ennek következtében fokozza a keringésből a perifériás eliminációt. Ezzel szemben a jelenlegi megállapítások, amelyek szerint az NT-proBNP és az MR-proANP, amelyeket az NPR-C nem tisztít, a testzsírvesztés után növekednek, arra utalnak, hogy elhízott egyéneknél károsodhat a natriuretikus peptidek termelése a szív myocytáiból. Ennek megfelelően csoportunk legújabb kísérleti adatai kimutatták, hogy mind az ANP, mind a BNP gén expressziója csökkent a szívkamrákban és lipidfelhalmozódás elhízott egerek myocytáiban [24].

Az NP-ket elismerték a zsíranyagcsere fontos szabályozóiként. Serkenthetik az emberekben a lipolízist [25], és a közelmúltban bebizonyosodott, hogy az NP-k az adipociták barnulása révén elősegítik a megnövekedett energiafelhasználást [26]. Tehát az elhízott alanyok károsodott szívelégtelensége összefüggésbe hozható a zsír felhalmozódásával.

Értékeltük az NT-proBNP, MR-proANP és MR-proADM koncentrációk változásának előrejelzőit a zsír- és izomtömeg mérésére szolgáló DEXA szkenneléssel. Eredményeink azt sugallják, hogy a testzsír-veszteség az MR-proANP koncentrációjának növekedésével jár, míg az NT-proBNP változásával való összefüggés felé csak az irányt találták. Érdemes megjegyezni, hogy kohorszunkban nem figyeltünk meg összefüggést a kiindulási teljes zsírtömeg és az NT-proBNP vagy MR-proANP között. A biológiai aktív hasi zsír mérése helyett azonban a teljes test DEXA-szkennelése alkalmazható, mivel a viszcerális hasi zsír és a plazma BNP-szintje között jelentős összefüggést figyeltek meg [27], [28]. A fogyás hatása elsősorban a hasi zsír csökkentését eredményezi, ami részben megmagyarázhatja a vizsgálatunkban a zsírtömeg változásai és a natriuretikus peptidek plazmakoncentrációja közötti viszonylag gyenge kapcsolatot.

Jelen tanulmány a glükóz metabolizmus és a natriuretikus peptidek közötti lehetséges kölcsönhatásra utal, mivel az éhomi plazma glükóz csökkentése független meghatározó tényező volt az NT-proBNP és az MR-proANP koncentrációk növekedésében. Ennek lehetséges mechanizmusát nem vizsgálták részletesen. Érdekesség, hogy a közelmúltban beszámoltak arról, hogy a BNP infúzió csökkenti a plazma glükózszintjét egészséges férfiaknál, támogatva ezzel az A és B típusú natriuretikus peptidek és a glükóz homeosztázis közötti lehetséges kapcsolatot [36]. Nem találtunk szignifikáns összefüggést a TG-szint változása és az NP-k között, amelyek feltételezhetők lennének a lipid-anyagcserével való javasolt összefüggés miatt. A jövőbeni tanulmányoknak, beleértve a lipid- és glükóz-anyagcsere részletesebb mérését, foglalkozniuk kell ezzel a kérdéssel.

A jelenlegi tanulmány erősségei közé tartozik az étrendi beavatkozással elért súlycsökkenés nagysága, a DEXA alkalmazása, az A és B típusú natriuretikus peptidek, valamint az adrenomedullin mérése, valamint egy viszonylag jól illeszkedő kontrollcsoport tervezése és alkalmazása. Vizsgálatunk randomizált jellege előnyös, de a két csoport nem volt azonos az életkor és az MR-proANP szint tekintetében az alapvonalon. Nincs nyilvánvaló magyarázat erre az eltérésre, amely véleményünk szerint véletlenül következett be, és összefüggésbe hozható a vizsgálatunk korlátozott számú résztvevőjével.

Vizsgálatunknak számos korlátozása van, amelyekkel foglalkozni kell. Ezért a jövőbeli klinikai vizsgálatok során érdekes lehet a zsigeri és a szubkután zsír mérése, annak felmérése érdekében, hogy a metabolikusan aktív hasi zsírszövet csökkenése hatással van-e a keringő A és B típusú natriuretikus peptidekre. Sajnos ezek a mérések nem voltak elérhetőek jelen tanulmányunkban. Ezen túlmenően elsősorban a nőket vontuk be, amelyek az elhízás-vizsgálatokban általános kérdésnek számítanak, következésképpen csak a n = 5 férfira vonatkozó adatokat kell figyelembe venni a nemek közötti különbségekre vonatkozó adatok értelmezésekor.

A bal kamrai funkció mérését echokardiográfiával nem végezték el, amely potenciális korlátozásként érvelhetett, mivel ez a natriuretikus peptid szekréció fő forrása. Nem gondoljuk azonban, hogy a keringő NT-proBNP és MR-proANP növekedését szívkárosodás közvetíti, mivel a bal kamra javult funkciójáról két évvel a gyomor bypass utáni jelentős fogyás után számoltak be [38]. Ezenkívül a hipertónia kórtörténetéről nem álltak rendelkezésre adatok, amelyeket potenciális korlátozásnak kell tekinteni. A randomizálás idején egyik alany sem rendelkezett a szívbetegséggel kapcsolatos tünetekkel, továbbá az NT-proBNP szintje a szívelégtelenség esetén ajánlott küszöbérték alatt volt. Az MR-proANP kiindulási szintje a kiindulási csoportok között különbözött, amit szintén korlátozásnak kell tekinteni. Végül, mivel a plazma glükóz függetlenül előre jelezte az MR-proANP és az NT-proBNP változását, ami összefüggést sugall a glükóz anyagcseréjével, a plazma inzulin mérése érdekes lehet a jövőbeli vizsgálatok során. Ezt támasztják alá azok az adatok is, amelyek arra utalnak, hogy az inzulin elnyomhatja a keringő NP-koncentrációt azáltal, hogy elhízott alanyokban fokozza az NPRC expresszióját az adipocitákban [39].

Következtetések

Az NT-proBNP és az MR-proANP plazmakoncentrációja jelentősen megnő az étrend által kiváltott jelentős fogyás során.

A BMI és a súly változását figyelembe kell venni az NT-proBNP és az MR-proANP szint értelmezésekor.

A súlycsökkenés során bekövetkező NP-változások fő előrejelzői a zsírtömeg csökkenése és a plazma glükózszintjének javulása.