A terhesség intrahepatikus kolesztázisa: Ma is a terhesség rejtélyes betegsége

Rodrigo Zapata orvos, FAASLD
Orvostudományi docens
Gasztroenterológiai osztály és májegység
Chilei Egyetem Orvostudományi Kar, Keleti Campus, Del Salvadori Kórház.
Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile.
Tag WGO Globális Irányelv Bizottság 2015-2017

Bevezetés

A terhesség intrahepatikus kolesztázisa (ICP) az 1-4. Terhességnél egyedülálló kolesztatikus májbetegség, amelynek világszerte változó prevalenciája a 3., 5., 6. terhesség 0,3–5,6% -a között mozog. Elterjedtsége országonként és etnikai csoportonként nagymértékben változik, gyakoribb olyan országokban, mint Chile és Bolívia 7 .

A terhességgel kapcsolatos leggyakoribb májbetegségnek tekintik 2, 6. Általában a terhesség második és harmadik trimeszterében jelentkezik, és klinikailag idegesítő, tartós viszketés (különösen a tenyér és a talp érintettségével) és biokémiai szempontból a szérum összes epesavszintjének emelkedésével és/vagy a kóros szérum májtesztekkel, primer tünetek hiányában. bőrelváltozások, amelyek a szülés után a következő napokban teljesen megszűnnek.

Az ICP oka ismeretlen, de valószínűleg genetikai, hormonális és környezeti tényezők vesznek részt benne 8, 9. Időben történő felismerésének fontossága összefügg az újszülött halálának és koraszülésének megnövekedett kockázatával, a kapcsolódó halálozással és morbiditással 2, 3. Ezért elengedhetetlen a korai felismerés, a kezelés és az időben történő szállítás. A terhesség intrahepatikus kolesztázisának főbb klinikai jellemzőit, diagnózisát és kezelését itt tekintjük át.

Húsz évvel ezelőtt, miután befejeztem a GI ösztöndíjat a Chilei Katolikus Egyetemen, a Chilei Egyetemre költöztem, ahol megkezdtem akadémiai szolgáltatómat. Abban az időben csatlakoztam Dr. Humberto Reyes klinikai kutatócsoportjához, aki egy chilei világ elismert szakértője az ICP területén és később az egyik mentorom lett. Abban az időben egy nagyon szép áttekintő cikket írt „Intrahepatikus kolesztázis: A terhesség rejtélyes rendellenessége” 1 címmel, ahol leírta az ICP technika jelenlegi állását abban a pillanatban, hangsúlyozva annak ismeretlen okát és a genetikai anyagcsere lehetséges mechanisztikus kölcsönhatását. az érintett betegek hajlama és „valamilyen” környezeti tényező (k). Azt is leírta, milyen titokzatosan csökkent az ICP előfordulása Chilében 1975-től (a szállítás 14% -a) 1995-ig (csak a szállítás 4% -a). Húsz évvel később az ICP továbbra is „rejtélyes terhességi betegség”, annak ellenére, hogy ennek az érdekes betegségnek a kialakulásában és megértésében számos jelentős előrelépés történt.

Járványtan

Az ICP előfordulása világszerte nagyon változó. A családi csoportosítás és az egyes etnikai csoportok eltérő prevalenciájának bizonyítékai részben megmagyarázhatják az előfordulásának földrajzi eltéréseit. Az ICP gyakoribb Dél-Amerikában (különösen Chilében), Dél-Ázsiában és a skandináv országokban 3, 10, 11. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy az Egyesült Államokban az előfordulás heterogén populációja miatt nagymértékben változik (0,32–5,6% között) 5 .

Asztal 1. Tanulmányok a terhesség intrahepatikus kolesztázisának előfordulásáról a különböző országokban.

Az ICP-ben szenvedő betegek száma/teljes terhesség

Az ICP előfordulása

Castaño G és mtsai

Ribalta J és mtsai

Xiao-Lin L és mtsai

Heinonen S és mtsai

Savander M és mtsai

Alokananda R és mtsai

Roncaglia L és munkatársai

Laifer SA és munkatársai

A Zapata R, Glasinovic JC engedélyével adaptálta, frissítette és módosította. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Perez-Sanchezben, Donoso E (szerk.): Klinikai szülészet. Chile, Mediterraneo limitada, 2011, 921. o
Rövidítések: ICP: terhesség intrahepatikus kolesztázisa.

Azt is kimutatták, hogy az ICP gyakoribb az idősebb korú terhes nőknél, a többpáros nőknél, valamint azoknál, akiknél az orális fogamzásgátlók 1, 3 miatt személyes kórtörténete volt. Ezenkívül az ICP prevalenciája ötször nagyobb az ikerterhességekben, mint az egyedüli terhességekben 12. Az ICP szezonális eltéréseket is mutat, gyakrabban fordul elő a hideg téli hónapokban.

Etiológia

Az ICP oka jelenleg ismeretlen, de genetikai, hormonális és környezeti tényezők is szerepet játszanak, amire utal az egyes etnikai csoportokban (svéd, chilei és araukániai indiánok) tapasztalt magasabb prevalencia; megnövekedett előfordulási gyakoriság késői terhességben és többszörös terhességben exogén progesztogének kiváltásával; és az alacsony szelénszinttel való lehetséges összefüggés. Az ICP általában a terhesség harmadik trimeszterében jelenik meg, amikor az ösztrogéntermelés eléri az 1, 11 maximális szintet .

A genetikai hatások szerepet játszanak, erős családi tendenciával (a korábbi ICP-s betegek anyáinak, nővéreinek vagy lányainak 10-16% -ának volt májműködési zavara terhesség alatt), és néhány specifikus génmutáció legújabb felfedezése egyes ICP esetekben 13 -16. Legalább hat csatornás transzporternél genetikai hibákat találtak, amelyek fokozott érzékenységhez vezethetnek az ösztrogén iránt, amelynek ismert szerepe van a kolesztázis kialakulásában 3. Az ICP 40–60% -ának megismétlődési aránya az érintett anyák jövőbeli terhességében szintén megerősíti genetikai hatásait 1. Ezért minden terhes nőt meg kell kérdezni családi kórtörténetükről a terhesség alatti májműködési zavarokról.

A betegség szezonális eltéréseit táplálkozási tényezőknek tulajdonítják, amelyek az anya magas rézszintjével, valamint alacsony szelén- és cinkszintjével kapcsolatosak 16 .

Nemrégiben chilei csoportunk fokozott bélpermeabilitást mutatott az ICP-s betegeknél a terhesség alatt és után is 17. Ez a "szivárgó bélállapot" részt vehet az ICP patogenezisében azáltal, hogy fokozza a bakteriális endotoxinok felszívódását és a nemi hormonok és az epesók kolesztatikus metabolitjainak enterohepatikus keringését.

1. ábra: A terhesség intrahepatikus kolesztázisának multifaktoriális patogenezisében szerepet játszó mechanizmusok.

A Zapata R, Glasinovic JC engedélyével módosította és módosította. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Perez-Sanchezben, Donoso E (szerk.): Klinikai szülészet. Chile, Mediterraneo limitada, 2011, 923. o.). 11.
Rövidítések: ICP: terhesség intrahepatikus kolesztázisa.

Klinikai bemutatás és diagnózis

Az ICP-t klinikailag a bőr viszketése (gyakran a tenyér és a talp) jellemzi, amely a terhesség második vagy harmadik trimeszterének végén jelenik meg. A laboratóriumi eredmények azt mutatják, hogy az éhomi étrend teljes szérum epes sói (> 10 μmol/l) megnövekedtek, és az aminotranszaminázok enyhe rendellenességei voltak, az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) általában a normál 1-3 felső határának kb. A kolesztázis hagyományos markereit a terhesség miatt másodlagos lúgos foszfatáz fiziológiai emelkedése miatt nehéz értelmezni. A gamma-glutamil-transzferáz (GGT) általában normális (az esetek 85-90% -a). Az esetek csupán 10-20% -ában konjugált enyhe hyperbilirubinemia és néhány súlyos esetben sárgaság is fellelhető. Az ultrahanggal végzett képalkotás hasznos lehet a viszketés és a sárgaság egyéb okainak kizárására, ideértve a kolelithiasisot és az epeúti betegségeket is. Az ICP diagnózisa a kórelőzményen, a fizikai vizsgálaton és a laboratóriumi eredményeken alapul, de más okok kizárására lehet szükség. Mindezek a rendellenességek a szülés után a következő napokban eltűnnek.

A szérum epesavszintjét tekintik a legérzékenyebb és legspecifikusabb markernek az ICP diagnózisában (az éhomi éhomi epesavkoncentrációk nagyobbak, mint 10 μmol/L). A közelmúltban megállapították, hogy a magasabb epesavszint (> 40 μmol/L) a magzati szövődmények jelentősen magasabb arányával jár 18. Az epesavak magasabb szintje növelheti az oxitocin receptorok érzékenységét és expresszióját a humán myometriumban, ami koraszülést indukál, mint az ICP szövődménye.

Anyai és magzati prognózis

Az ICP-nek nincs jelentős következménye az anyára nézve; de ezzel szemben a magzati distressz fokozott kockázatával jár együtt 1-3. Az ICP-vel összefüggő lehetséges szövődmények között szerepel a koraszülés, a meconiummal festett magzatvíz és a magzati szorongás fokozott kockázata, amelyek perinatális halálozást (halva születést) eredményezhetnek. Régebbi vizsgálatok szerint a perinatális halálozás 5-10% volt; azonban a jelenlegi aktív irányítással ez most 3-nak tűnik. Glantz és mtsai. 18 693 svéd ICP-s beteg eredményeit írta le, amelyek azt mutatták, hogy a perinatális halálozási arány kissé megnőtt, de a születés csak a súlyos ICP-s betegekre korlátozódott, amelyek összes epesavszintje ≥ 40 μmol/L volt jellemző. A szérum összes epesavszintje> 40 umol/L a mekonium festés fokozott kockázatával, alacsony Apgar-pontszámokkal és koraszüléssel jár, és 100 umol/L feletti epesavszint esetén fokozott halva született 19 .

E kockázat miatt a szülészorvosok többsége 36-37 hetes optimális időzítést fontolgat, korábbi szülés esetén a sárgaság és az összes epesavszint> 40 μmol/L 3, 6. Kimutatták, hogy a halva születés kockázata 36 héten túl is növekszik. Az epesavak magasabb szintjével társuló halandó születés érdekes fiziopatológiai magyarázata arra utal, hogy a magzati szívmegállás miatt az epesavak kóros mennyiségben lépnek be a kardiomiocitákba, ami elhúzódó PR-intervallumot és magzati szívmegállást eredményez. Az epesavak magzati tüdőbe jutásának és a felületaktív anyag kimerítésének szerepe szintén magyarázat az újszülöttek légúti distressz szindrómájára az újszülötteknél az ICP 3 .

2. táblázat. Spontán perinatális szövődmények aránya a terhesség intrahepatikus kolesztázisában szenvedő betegeknél.

Terhességek ICP-vel

Spontán koraszülés

Mekóniummal festett magzatvíz

Castaño G és mtsai

Rioseco A és mtsai

Alsulyman O és mtsai.

Heinonen S és mtsai

Roncaglia L és munkatársai

A Zapata R, Glasinovic JC engedélyével módosította. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Perez-Sanchezben, Donoso E (szerk.): Klinikai szülészet. Chile, Mediterraneo limitada, 2011, 925. o. 11.
Rövidítések: ICP: terhesség intrahepatikus kolesztázisa.

A diagnózis felállítása után a menedzsmentnek az anyai tünetek csökkentésére kell irányulnia, és megfelelő szülészeti ellátást kell kínálnia a magzati szorongás és a halva születés elkerülése érdekében.

Az anyai eredmények kiválóak, hosszú távú következmények nélkül. A tartós kolesztázis következtében kialakuló malabszorpciót a K-vitamin-hiány miatt írták le, ami intrapartumhoz és szülés utáni vérzéshez vezetett 1. A viszketés és a kóros májtesztek általában a szülés után 1-3 héten belül eltűnnek. Ha a májvizsgálati rendellenességek néhány hét szülés után is fennállnak, más krónikus májbetegségeket ki kell zárni. Mindazonáltal a legfrissebb adatok azt mutatják, hogy az ICP-ben szenvedő betegek hosszú távú nyomon követése esetén megnőhet az epekőbetegség, a hasnyálmirigy-gyulladás, a cirrhosis, a hepatobiliaris rák, valamint az autoimmun mediált és a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, összehasonlítva az ICP 20 nélküli nőkkel. Az ICP által bonyolult terhességekhez a preeclampsia és a terhességi cukorbetegség nagyobb kockázata is társul.

Az ICP betegek kezelése

Az anya viszketése esetén az antihisztaminok és a bőrpuhító szerekkel végzett helyi kezelés némi enyhülést jelenthet a 2., 3., 6. oldalon. Bár a kolesztiramin hatásos lehet, csökkentheti a zsírban oldódó vitaminok felszívódását, ami K-vitamin-hiányhoz és magzati koagulopathiához vezet.

Figyelembe véve az Ursodeoxycholic acid (UDCA), egy orális hidrofil tercier epesav, az elsődleges epeúti cirrhosisban tapasztalható korábbi tapasztalatokat, chilei csoportunk elsőként publikált egy nyílt klinikai vizsgálatot, amely bemutatta az UDCA jótékony hatásait az ICP 22-ben. Ebben a vizsgálatban kilenc súlyos ICP-ben szenvedő beteg kapott orális UDCA-t 15 mg/kg/nap (napi kétszer osztva), hogy megkönnyítse a viszketést a legtöbb anyában és javítsa a májteszteket káros hatások nélkül. Az UDCA abbahagyása után a viszketés és a biokémiai rendellenességek újra megjelentek, de az orális UDCA-val történő újbóli fertőzés után ismét javultak. Azóta más klinikai sorozatok, majd kontrollált vizsgálatok kimutatták, hogy az UDCA beadása jelentős javulást eredményez az anya viszketésében, a biokémiai rendellenességekben és a magzati prognózisban, és nincs káros hatása az anyára vagy a gyermekre .

Egy nemrégiben végzett metaanalízis során, amely kilenc publikált, randomizált, kontrollált vizsgálatot végzett, összehasonlítva az UDCA-t más gyógyszerekkel, és 454 ICP 23-ban szenvedő beteg adatait elemezve, az UDCA hatékonynak bizonyult a viszketés csökkentésében, a máj teszt eredményeinek javításában és a szérum szintjének csökkentésében. összes epesó (P 24 .

Összefoglalva elmondható, hogy az elmúlt két évtizedben sokat tanultak erről az eredetileg ritka betegségnek tekintett betegségről. Etiológiája valószínűleg multifaktoriális, sok környezeti tényező hatással van egy genetikailag hajlamos alanyra. A szérum összes epesav jelentős növekedésével (> 40 umol/L és különösen> 100 umol/L) szenvedő ICP-s betegeknél nagyobb a magzati morbimortalitás kockázata, és azonosítani kell őket az aktív anyai kezelés meghatározása érdekében. Az UDCA jelenleg a fő gyógyszer az ICP kezelésében, biztonságossága miatt (mind az anya, mind a magzat számára), jótékony hatással van az anya viszketésére, a májfunkciós tesztekre és a magzati morbiditásra. "Jelentős előrelépés történt az elmúlt két évtizedben ennek a betegségnek a tanulmányozásában, de az ICP még mindig és sokáig továbbra is rejtélyes terhességi betegség."

Hivatkozások

Reyes H: Felülvizsgálat: intrahepatikus kolesztázis. Rejtélyes terhességi rendellenesség. J Gastroenterol Hepatol 1997; 12: 211-216.
Tran TT, Ahn J, Reau NS. ACG Klinikai útmutató: Májbetegség és terhesség. Am J Gastroenterol. 2016; 111: 176-194.
Floreani A, Gervasi MT. Új meglátások a terhesség intrahepatikus kolesztázisáról. Clin Liver Dis. 2016; 20: 177-189.
Pathak B, Sheibani L, Lee RH. A terhesség kolesztázisa. Obstet Gynecol Clin North Am. 2010; 37: 269-282.
Lee RH, Goodwin TM, Greenspoon J, Incerpi M. A terhesség intrahepatikus kolesztázisának prevalenciája elsősorban Latina Los Angeles-i populációban. J Perinatol. 2006; 26: 527-532.
Riely CA, Bacq Y. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Clin Liver Dis 2004; 8: 167-176.
Reyes H. A terhesség intrahepatikus kolesztázisának rejtélye: tanulságok Chiléből. Hepatológia 1982; 2: 87-96.
Arrese M, Reyes H. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Múlt és jelen rejtvény. Ann Hepatol 2006; 5: 202-205.
Arrese M, Macias RI, Briz O, Perez MJ, Marin JJ. A terhesség intrahepatikus kolesztázisának molekuláris patogenezise. Szakértő Rev Mol Med 2008; 10: e9.
Williamson C, Geenes V. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Obstet Gynecol. 2014; 124: 120-33
Zapata R, Glasinovic. . „A terhesség intrahepatikus kolesztázisa”. A könyv fejezete: „A klinikai szülészet tankönyve”. Szerkesztők Dr. Alfredo Pérez Sánchez és Enrique Donoso Silva. Szerkesztőségi Mediterráneo Limited. 4. kiadás. 2011. Santiago, Chile. 44. fejezet. Pp. 920–929.
Gonzalez MC, Reyes H, Arrese M, Figueroa D, Lorca B, Andresen M és mtsai. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa ikerterhességekben. J Hepatol 1989; 9: 84-90.
Mullenbach R, Bennet A, Tetlow N és mtsai. ATP8B1 mutációk a terhesség intrahepatikus kolesztázisában szenvedő brit esetekben. Bél 2005; 54: 829–34.
Dixon PH, Wadsworth A, Chambers J, et al. A terhesség intrahepatikus kolesztázisában hat jelölt lókusz körüli általános genetikai variáció átfogó elemzése. Am J Gastroenterol 2014; 109: 76–84.
Floreani A, Carderi I, Paternoster D és mtsai. Máj- és epefoszfolipid transzporter ABCB4, MDR3 variánsok a terhesség intrahepatikus kolesztázisában szenvedő olasz nők nagy csoportjában. Dig Liver Dis 2008; 40: 366–70.
Reyes H. Mit tanultunk a terhesség intrahepatikus kolesztázisáról? Hepatológia. 2016 január; 63: 4-8.
Reyes H, Zapata R, Hernández I, Gotteland M, Sandoval L, Jirón MI, Palma J, Almuna R, Silva JJ. Szivárgó bél vesz részt a terhesség intrahepatikus kolesztázisának patogenezisében? Hepatológia. 2006; 43: 715-722.
Glantz A, Marschall HU, Mattson LA. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa: az epesavszintek és a magzati szövődmények aránya. Hepatology 2004; 40: 467–474.
Kawakita T, Parikh LI, Ramsey PS, Huang CC, Zeymo A, Fernandez M és mtsai. Az újszülött káros mellékhatásainak előrejelzői a terhesség intrahepatikus kolesztázisában. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 570.e1-8.
Marschall HU, Wikström Shemer E, Ludvigsson JF, Stephansson O. A terhesség és a kapcsolódó máj- és epebetegségek intrahepatikus kolesztázisa: populációalapú kohorszvizsgálat. Hepatológia. 2013t; 58: 1385-91
Wilkstromer Shemer EA, Stephansson O, Thuresson M és mtsai. Terhesség és rák intrahepatikus kolesztázisa, immunmediált és szív- és érrendszeri betegségek: populációalapú kohorsz vizsgálat. J Hepatol 2015; 63: 456–61.
Palma J. Reyes H, Ribalta J és munkatársai. Az ursodeoxicholsav hatása a terhesség intrahepatikus kolesztázisában szenvedő betegeknél. Hepatology 1992; 15: 1043-7.
Bacq Y, Sentilhes L, Reyes H, Glantz A, Kondrackiene J, Binder T és mtsai. Az ursodeoxikolsav hatékonysága a terhesség intrahepatikus kolesztázisának kezelésében: metaanalízis. Gasztroenterológia 2012; 143: 1492–1501.
Zapata R, Sandoval L, Palma J, Hernández I, Ribalta J, Reyes H és mtsai. Ursodeoxycholsav a terhesség intrahepatikus kolesztázisának kezelésében. 12 éves tapasztalat. Liver Int 2005; 25: 548-54.

Gasztroenterológiai Világszervezet
555 East Wells Street, Suite 1100, Milwaukee, WI 53202-3823
Tel .: +1 414 918-9798 | Fax: +1 414 276-3349 | E-mail: [email protected]