A TLX1 az onkogén aneuploidiát vált ki a T-sejtek transzformációjában

Tárgyak

Absztrakt

A TLX1 az onkogénnek (amely a transzkripciós faktor T-sejtes leukémia homeobox-1 fehérjét kódolja) nagy szerepe van a T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (T-ALL) patogenezisében. A T-sejtek transzformációjának specifikus mechanizmusai azonban a TLX1 továbbra is tisztázandó. Itt megmutatjuk az ember transzgenikus kifejeződését TLX1 egerekben gyakori deléciókkal és mutációkkal indukálja a T-ALL-et Bcl11b (B-sejtes leukémiát/lymphoma-11B kódol) és azonosítsa a visszatérő mutációk és deléciók jelenlétét BCL11B az emberi T-ALL 16% -ában. Legfőképpen az egér TLX1 a tumorok tipikusan aneuploidák voltak, és markáns hibát mutattak a mitotikus ellenőrző pont aktiválásában. Mechanikusan, TLX1 közvetlenül lebontja a CHEK1 (kódolja a CHK1 ellenőrző pont homológját) és további mitotikus kontroll géneket, és a mitotikus ellenőrző pont elvesztését idézi elő nem transzformált preleukémiás timocitákban. Ezek az eredmények egy korábban fel nem ismert mechanizmust azonosítanak, amely hozzájárul a kromoszóma-tévesztéshez és az aneuploidiához, amely a daganat kialakulásának legkorábbi szakaszában aktív a rák patogenezisében.

Hozzáférési lehetőségek

Feliratkozás a Naplóra

Teljes napló hozzáférést kap 1 évre

csak 4,60 € kiadásonként

Az árak nettó árak.
Az áfát később hozzáadják a pénztárhoz.

Cikk bérlés vagy vásárlás

Időben korlátozott vagy teljes cikkelérést kaphat a ReadCube-on.

Az árak nettó árak.

Csatlakozási kódok

Csatlakozások

Génkifejezés Omnibus

Hivatkozások

Ferrando, A.A. et al. Prognosztikai fontossága TLX1 (HOX11) onkogén expresszió T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában szenvedő felnőtteknél. Gerely 363, 535–536 (2004).

Ferrando, A.A. et al. A génexpressziós aláírások új onkogén útvonalakat határoznak meg a T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában. Rák sejt 1, 75–87 (2002).

Kees, U.R. et al. A HOX11 expressziója gyermekkori T-vonalú akut limfoblasztos leukémiában citogenetikai aberráció hiányában fordulhat elő 10q24-nél: a Children Cancer Group (CCG) tanulmánya. Leukémia 17., 887–893 (2003).

Berger, R. és mtsai. t (5; 14)/HOX11L2-pozitív T-sejtes akut limfoblasztos leukémia. A Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique (GFCH) együttműködési vizsgálata. Leukémia 17., 1851–1857 (2003).

Bernard, O.A. et al. Egy új, visszatérő és specifikus rejtélyes transzlokáció, t (5; 14) (q35; q32), összefügg a Hox11L2 gén expressziójával T akut limfoblasztos leukémiában. Leukémia 15, 1495–1504 (2001).

Bergeron, J. és mtsai. A TLX1/HOX11 expressziós szint prognosztikai és onkogén relevanciája T-ALL-ekben. Vér 110, 2324–2330 (2007).

Graux, C. és mtsai. Az NUP214 és az ABL1 fúziója T-sejtes akut limfoblasztos leukémia amplifikált episzómáin. Nat. Közönséges petymeg. 36, 1084–1089 (2004).

Tosello, V. és mtsai. WT1 mutációk a T-ALL-ben. Vér 114., 1038–1045 (2009).

Van Vlierberghe, P. és mtsai. PHF6 mutációk T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában. Nat. Közönséges petymeg. 42, 338–342 (2010).

Chaffin, K.E. et al. A timocita jelátviteli utak disszekciója in vivo pertussis toxin ADP-ribosiltranszferáz expressziója. EMBO J. 9., 3821–3829 (1990).

Wildin, R.S. et al. Az lck gén expressziójának fejlődési szabályozása T-limfocitákban. J. Exp. Med. 173, 383–393 (1991).

Gould, J., Getz, G., Monti, S., Reich, M. & Mesirov, J. P. összehasonlító génmarkerkiválasztási csomag. Bioinformatika 22., 1924–1925 (2006).

Weng, A. P. és mtsai. A NOTCH1 mutációinak aktiválása humán T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában. Tudomány 306, 269–271 (2004).

Sulis, M.L. et al. NOTCH1 extracelluláris juxtamembrán expanziós mutációk a T-ALL-ben. Vér 112, 733–740 (2008).

Palomero, T. és mtsai. A PTEN mutációvesztése rezisztenciát vált ki a NOTCH1 gátlásával T-sejtes leukémiában. Nat. Med. 13., 1203–1210 (2007).

Maser, R.S. et al. A kromoszómálisan instabil egérdaganatok genomiális változásai hasonlóak a különféle emberi daganatokhoz. Természet 447, 966–971 (2007).

Kawamura, M. és mtsai. A p53, p21, p16, p15 és RAS gének változásai a gyermekkori T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában. Leuk. Res. 23, 115–126 (1999).

Mullighan, C.G. et al. Az akut limfoblasztos leukémia genetikai változásainak genomszintű elemzése. Természet 446, 758–764 (2007).

Wakabayashi, Y. és mtsai. A Bcl11b szükséges az αβ T limfociták differenciálódásához és túléléséhez. Nat. Immunol. 4, 533–539 (2003).

Albu, D.I. et al. A BCL11B szükséges a kettős pozitív timociták pozitív szelekciójához és túléléséhez. J. Exp. Med. 204, 3003–3015 (2007).

Hatano, M., Roberts, C.W., Minden, M., Crist, W.M. & Korsmeyer, S.J. A homeobox gén, a HOX11 deregulációja a t (10; 14) segítségével T-sejtes leukémiában. Tudomány 253, 79–82 (1991).

Kawabe, T., Muslin, A.J. & Korsmeyer, S.J. A HOX11 kölcsönhatásba lép a PP2A és a PP1 fehérjefoszfatázokkal, és megzavarja a G2/M sejtciklus ellenőrzési pontot. Természet 385, 454–458 (1997).

Chen, E. és mtsai. A mitotikus regulátorok szabályozatlan expressziója összefügg a HO-11-transzgénikus egerek B-sejtes lymphomagenesisével. Onkogén 25, 2575–2587 (2006).

Chandhok, N.S. & Pellman, D. Egy kis CIN sokba kerülhet: az aneuploidia és a rák áttekintése. Curr. Opin. Közönséges petymeg. Dev. 19., 74–81 (2009).

Margolin, A.A. et al. A ChIP-on-chip szignifikancia-elemzés feltárja a humán transzkripciós faktor onkogének általi nagy kötődést és szabályozást. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106., 244–249 (2009).

Kohn, E. A., Yoo, C. J. és Eastman, A. A protein kináz C inhibitor Gö6976 a DNS károsodás által kiváltott S és G2 sejtciklus ellenőrző pontok hatékony gátlója. Cancer Res. 63, 31–35 (2003).

Hough, M. R. és mtsai. Modell spontán B-vonalú limfómákra IgHmu-HOX11 transzgénikus egerekben. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 13853–13858 (1998).

Hebert, J., Cayuela, JM, Berkeley, J. & Sigaux, F. Az MTS1 (p16INK4A) és az MTS2 (p15INK4B) daganatszuppresszáns gének gyakori homozigóta deléciókat mutatnak a primer sejtekben a T-, de nem a B-sejtvonal törzséből limfoblasztos leukémiák. Vér 84., 4038–4044 (1994).

Kamimura, K. és mtsai. A Bcl11b haploinsufficiency a limfomagenesis és a timocyta fejlődés szuppressziójához. Biochem. Biophys. Res. Commun. 355, 538–542 (2007).

Ogilvy, S. és mtsai. A konstitutív Bcl-2 expresszió a hematopoietikus rekeszben több vonalat érint és fokozza az őssejtek túlélését. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 14943–14948 (1999).

Egle, A., Harris, A. W., Bath, M. L., O'Reilly, L. és Cory, S. VavP-Bcl2 transzgénikus egereknél follikuláris limfóma alakul ki, amelyet csíra centrum hiperplázia előz meg. Vér 103., 2276–2283 (2004).

Li, C. és Wong, W.H. Az oligonukleotid tömbök modellalapú elemzése: expressziós index kiszámítása és outlier detektálás. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 31–36 (2001).

Reich, M. és mtsai. GenePattern 2.0. Nat. Közönséges petymeg. 38, 500–501 (2006).

Van Vlierberghe, P. és mtsai. A visszatérő SET-NUP214 fúzió, mint új HOXA aktivációs mechanizmus gyermekkori T-sejtes akut limfoblasztos leukémiában. Vér 111., 4668–4680 (2008).

Vilimas, T. és mtsai. Az NF-κB jelátviteli út megcélzása Notch1-indukálta T-sejt leukémiában. Nat. Med. 13., 70–77 (2007).

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a The New York Community Trust (A.A.F.) vérbetegség-kutatási projekt kutatási támogatása támogatta; az Egyesült Államok Nemzeti Intézete (R01CA120196 és R01CA129382 az AAF-nak; CA21765 SR-nek és U24 CA114737 az EP-nek), a spanyol Tudományos és Innovációs Minisztérium (EX-2006-0739 ösztöndíj PJR-nek), Canceropole Ile-de-France Research kutatási támogatás (JS), a Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport daganatos bankja és az Európai Szervezet a Rákos Gyermekek Kutatásáért és Kezeléséért Leukémia Csoport, a Leukémiás és Limfóma Társaság ösztöndíja (AAF) és az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének (PDA) intramurális programja ). K.D.K. posztdoktori kutató, akit a Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek-Vlaanderen finanszírozott, és egy Belga-amerikai Oktatási Alapítvány ösztöndíjának részesült. D.A. a France National Cancer Institute előtti ösztöndíjat kapott. Hálásak vagyunk T. Ludwignak a hasznos beszélgetésekért, JC Zúñiga-Pflückernek (Torontói Egyetem) az OP9-DL1 sejtekért, F. Gounarinak (Chicagói Egyetem) a pUC1017 vektorért és S. Coryért (Walter és Eliza) Hall Orvosi Kutató Intézet) és HG Wendel (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a Vav-Bcl2 egér vonal.

Szerzői információk

Jelenlegi cím: Jelenlegi cím: Andalúz őssejtbank, Centro de Investigacion Biomedica, Granada, Spanyolország.,

Kim De Keersmaecker, Pedro J Real és Giusy Della Gatta: Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához.

Hovatartozások

Rákgenetikai Intézet, Columbia Egyetem, New York, New York, USA

Kim De Keersmaecker, Pedro J Real, Giusy Della Gatta, Teresa Palomero, Maria Luisa Sulis, Valeria Tosello, Pieter Van Vlierberghe, Kelly Barnes, Michael Hadler, Andrea Califano és Adolfo A Ferrando

Molekuláris és Fejlődéstani Tanszék, VIB, Leuven, Belgium.

Kim De Keersmaecker

Humángenetikai Központ, K.U. Leuven, Leuven, Belgium.

Kim De Keersmaecker

Patológiai Osztály, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA

Teresa Palomero, Mireia Castillo, Carlos Cordon-Cardo és Adolfo A Ferrando

Columbia Egyetem Orvosi Központ Gyermekgyógyászati Osztálya, New York, New York, USA

Maria Luisa Sulis és Adolfo A Ferrando

Biomarkerek és fogékonyság egység, Katalán Onkológiai Intézet, Institut d′Investigació Biomèdica de Bellvitge, L'Hospitalet, Barcelona, Spanyolország.

Biomedical Research Center Network for Epidemiology and Public Health, Catalan Oncology Institute, IDIBELL, L'Hospitalet, Barcelona, Spanyolország

Molekuláris genetika tanszék, Albert Einstein Orvostudományi Főiskola, Bronx, New York, USA

Genetikai részleg, Rákkutató Központ, Nemzeti Rákkutató Intézet, Bethesda, Maryland, USA

Rákbiológiai Tanszék, Massachusettsi Egyetem Orvosi Iskola, Worcester, Massachusetts, USA

Patológiai Tanszék, Chicagói Egyetem, Chicago, Illinois, USA

Orvosi és patológiai osztályok, Beth Israel Deaconess Cancer Center, Harvard Medical School, Boston, MA, USA

Pier Paolo Pandolfi

Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania, USA

Orvostudományi Tanszék, Chicagói Egyetem, Chicago, Illinois, USA

Rákbiológiai Tanszék, The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA

Orvosi Genetikai Központ, Genti Egyetemi Kórház, Gent, Belgium

Joni Van der Meulen és Frank Speleman

Montefiore Medical Center – North Division, New York, New York, USA

Elisabeth Paietta, Janis Racevskis és Peter H Wiernik

New York Medical College, New York, New York, USA

Elisabeth Paietta, Janis Racevskis és Peter H Wiernik

Rambam Orvosi Központ és Technion, Izraeli Műszaki Intézet, Haifa, Izrael

Assistance publique - Hôpitaux de Paris Hematológiai Laboratórium és Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U944, Hôpital Saint-Louis, Párizs, Franciaország

Jean Soulier és David Avran

Université Paris 7-Denis Diderot, Institut Universitaire d'Hematology, Hôpital Saint-Louis, Párizs, Franciaország

Jean Soulier és David Avran

Génétique megye, Assistance publique - Hôpitaux de Paris, Hôpital Robert Debré, Université Paris 7-Denis Diderot, Párizs, Franciaország

Laboratoire d′Hématologie, Hôpital Purpan, Toulouse, Franciaország

Patológiai Osztály, St Jude Gyermekkórház, Memphis, Tennessee, USA

Gyermek Onkológiai/Hematológiai Osztály, Erasmus MC-Sophia Gyermekkórház, Rotterdam, Hollandia

Jules P P Meijerink

Közös Rendszerbiológiai Központok, Columbia Egyetem, New York, New York, USA

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre

Hozzájárulások

K.D.K. elvégezte a sejt, genetikai és molekuláris jellemzését TLX1-indukált tumorok és preleukémiás timociták, azonosítva BCL11B mutációkat egér és emberi daganatokban, és megírta a kéziratot. P.J.R. generálta a TLX1-transzgenikus egerek és jellemezte a tumor fenotípust. G.D.G. elemezték a ChIP-on-chip adatokat és a génexpressziós aláírásokat emberi és egér tumorokban. T.P. ChIP-on-chipet hajtott végre. V.T. jellemzett egér timociták. P.V.V. és K.D.K. elemezte aCGH adatait. M.L.S. egér tumor mikroarray elemzést végzett. K.B. és M.H. elemezni TLX1-transzgénikus vonalak. M.C. szövettani és immunhisztokémiai vizsgálatokat végzett. J.L., P.D.A., M.K., B.L.K., P.P.P., D.K. és F.G. egér tumor mintákat szolgáltatott. H.P. gén expressziós adatokat szolgáltatott normál egér timocitákon. X.S. elemezte a chip-on-chip adatokat. J.V.d.M. és F.S. elemezni BCL11B mutációk humán T-ALL mintákban. S. R., H. C., N. D., J. S. és D.A. citogenetikai adatokat szolgáltatott az emberi T-ALL-ekről. E.P., J.R., P.H.W. és J.M.R. emberi T-ALL mintákat szolgáltatott a Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport klinikai kísérleteiből. J.P.P.M. generált emberi expressziós profilalkotási adatokat és jellemezte az emberi T-ALL mintákat. C.C.-C. felügyelt szövettani és immunhisztokémiai vizsgálatok. A.C. felügyelte a bioinformatikai adatok elemzését. A.A.F. megtervezte a tanulmányt, irányította a kutatásokat és megírta a kéziratot.

Levelezési cím

Etikai nyilatkozatok

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekeik.