Prognosztikus biomarkerek vesesejtes karcinómában: van-e összefüggés az elhízással?

Retnagowri Rajandram, Komathi Perumal, Ning Yi Yap

Hozzászólások: (I) Koncepció és tervezés: R Rajandram, NY Yap; (II) Igazgatási támogatás: Nincs; (III) Tananyag vagy betegek biztosítása: Nincs; (IV) Adatok gyűjtése és összegyűjtése: Minden szerző; (V) Adatok elemzése és értelmezése: Minden szerző; (VI) Kéziratírás: Minden szerző; (VII) A kézirat végleges jóváhagyása: Minden szerző.

Absztrakt: Az elhízás a vesesejtes karcinóma (RCC) elismert kockázati tényezője, amely a veserák leggyakoribb formája. Az elhízás és az RCC egyaránt súlyos betegség, évente növekvő gyakorisággal. Ez az áttekintés bizonyos, az elhízással kapcsolatos méréseket és az adipokinokat mint RCC kimutatási/prognosztikai indikátorokat vizsgált. Az elhízással kapcsolatos mérések, például a testtömeg-index (BMI), a derék körülménye (WC), a derék-csípő aránya (WHR) az RCC előrejelzésében érvényesek, ha más kockázati tényezőkkel, például életkorral és nemmel, vagy szövettani leletekkel együtt alkalmazzák őket. Az adipokin-adiponektin ígéretes eredményeket mutat előrejelző markerként az RCC kialakulásának kockázatának felmérésében. Ezenkívül a szöveti leptin/leptin receptor megkülönböztető marker lehet az RCC altípusoknál. A keringő leptin azonban nem biztos, hogy megfelelő detektálási vagy prognosztikai biomarker az RCC számára. A többi kevésbé vizsgált adipokin; az omentin, a visfatin, az apelin és a rezisztin szintén expresszálódik RCC-ben, de prognosztikai képességeik még mindig nem meggyőzőek. A BMI, a WC és az adipokinek hasznos kiegészítések lehetnek egy nomogramban, amely TNM stádiumot és kóros osztályozási rendszert tartalmaz az RCC esetek felderítésére, megerősítésére és nyomon követésére.

Kulcsszavak: Adipokine; biomarker; testzsír; diagnózis; anyagcsere; prognózis; veserák

Beküldve 2018. november 15-én. Elfogadva közzétételre 2018. november 26-án.

Bevezetés

A veserák az összes rosszindulatú daganat 2–3% -át teszi ki nemzetközileg, és többségük (90% és több) vesesejtes karcinóma (RCC) (1). A veserák a férfiaknál és a nőknél a 9. és 13. leggyakoribb rák, világszerte növekvő gyakorisággal (2,3). A leggyakoribb urológiai daganatok közül a leghalálosabbnak tekintik (3). Ugyanígy az elhízást világszerte legyengítő betegségnek tekintik, mivel számos krónikus betegséghez vezet. Az elhízás vezető szerepet játszik a krónikus betegségek globális terheiben. Az elhízás az RCC egyik ismert rizikófaktora. Következésképpen az elhízás arányának növekedése közvetlenül növelheti az egyének RCC kockázatát (4). Ezért ez a felülvizsgálat az elhízással kapcsolatos különböző paramétereket és fehérjéket vizsgálja, mint potenciális detektálási vagy prognosztikai indikátorokat az RCC számára.

Az RCC hagyományos diagnózisa és prognózisa

Az RCC-t számos altípusba sorolják azon hisztopatológiai jellemzők alapján, amelyek közül a tiszta sejtes carcinoma a tiszta sejt RCC a leggyakoribb (5,6). Az RCC besorolásához a Fuhrman-osztályozást vagy a Nemzetközi Urológiai Kórtani Társaságot (ISUP) használják. A rákos sejteket a daganatsejtek és -magok alakja és mérete alapján osztályozzák, és a stádium tükrözi a rák terjedésének mértékét. A Tumor Node Metastasis (TNM) stádiumot a rák stádiumainak kijelölésére használják, és veserákok, köztük RCC-k stádiumára (7).

Az RCC klasszikus triász tünetei a haematuria, a hasi fájdalom és a tapintható hasi tömeg, de sok beteg tünetmentes lehet a kimutatásig (8). Néhány beteget addig nem diagnosztizálhatnak, amíg a daganat elõrehaladott stádiumba nem került, vagy áttétet adott. Az RCC kezelési megközelítését a gyógyulás valószínűsége vezérli, amely közvetlenül összefügg a daganat terjesztésének szakaszával vagy mértékével (9). Az American Cancer Society felméréséből kiderült, hogy a magasabb stádiumokban (III. És IV. Szakasz) alacsonyabb a túlélési arány, mint az alacsony stádiumokban (I. és II. Stádium), a poszt-nephrectomiában. A túlélési arány az I. szakaszban 81% volt, a II. Szakasz 74%, a III. Szakasz 53% és a IV. Szakasz 8% (10). Ezért az RCC korai felismerése vagy prognosztikai mutatói elengedhetetlenek a korai diagnózishoz és a betegek kezelésének elősegítéséhez.

Elhízás: RCC kockázati tényező

Az elhízás aránya az egész világon növekszik. Új tanulmányok arra a következtetésre jutottak, hogy a túlsúly, a túlzott testtömeg (elhízás) és az elhízott állapotban számos eset-kontroll és kohorsz vizsgálatban megállapították az RCC-k kockázati tényezőjét (11,12). Az elhízáshoz hasonlóan a hímek hajlamosabbak RCC-k kialakulására a nőkhöz képest (13). Az RCC-ket az elhízással összekötő egyik nagyobb vizsgálatban 362 552 svéd férfit követtek nyomon átlagosan 19 éven keresztül 1971 és 1992 között. Ez a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a túlsúly vagy az elhízás a veserák statisztikailag szignifikáns növekedésével járt a nem túlsúlyosakhoz képest/elhízott kontrollok (14). Más epidemiológiai tanulmányok szoros összefüggésre utalnak az elhízás és az RCC kockázata között (15-17).

A túlsúlyt gyakran úgy definiálják, hogy nagyobb a testtömege, mint amennyit egy adott életkorban normálisnak vagy egészségesnek tekintenek, és az „elhízott” kifejezést a túlsúlyos emberekre használják, akiknek magas a testzsír-arányuk (18). Az elhízott állapot a zsírszövet tömegének extrém fejlődésével jellemezhető, amely adipocita hipertrófiája, hiperpláziája és megnövekedett sejten belüli lipidjei formájában nyilvánul meg (19). Számos tényező járul hozzá az elhízott körülményekhez, beleértve az anyagcsere-egyensúlyhiányt (20), az inaktív életmódot és a környezetet (21), a genetikát vagy a családtörténetet (22), az egészségi állapotokat és gyógyszereket, a dohányzást (23), az életkorot (24), a terhességet és a terhesség hiányát. alvás. Ezek a tényezők az adipocyták (zsír kötőszövet/sejtek) egyensúlyhiányos szekréciójához vezetnek az emberi test szervei körül (20,21,23,24).

Elhízásmérő eszközök az RCC prognosztikájában

Testtömeg-index (BMI), derék-csípő arány (WHR) és RCC

A legtöbb tanulmány a BMI-t saját maga által bejelentett testtömeg és magasság alapján vizsgálta. A prospektív vizsgálatok egyik első metaanalízise bizonyítékot szolgáltatott a BMI és az RCC-k kockázata közötti összefüggésre, összefoglaló kockázatbecslésekkel (5 kg/m 2 BMI-növekedés) a férfiaknál 1,24 és a nőknél 30 évvel ezelőtt 1,34 (25). ). Jelenleg az Egyesült Államok felnőtt lakosságának több mint felét tekintik túlsúlyosnak, ami azt jelenti, hogy (BMI) meghaladja a 25-öt, és csaknem egynegyede klinikailag elhízott, ami azt jelenti, hogy BMI-je meghaladja a 30. Ezért a megnövekedett elhízási esetek legalább részben magyarázta az RCC előfordulásának növekedését (26).

Egy tanulmány, amely a BMI-t 1017 koreai RCC-alany felhasználásával mutatónak tekintette, feltárta, hogy a túlsúlyos és elhízott betegek kevésbé agresszív daganatokkal bírnak, kedvezőbb kóros tulajdonságokkal és jobb prognózissal rendelkeznek, mint a normál BMI-vel rendelkezők (27 A jelenlegi vizsgálatok azonban úgy tűnik, hogy a BMI-t az RCC progressziójának értékelt instrumentális méréseként jelzik, csak nem önállóan. Egy tanulmány kimutatta, hogy a magasabb BMI kedvező prediktív tényező volt a tiszta sejtes RCC-ben szenvedő betegeknél, rossz a prediktor a kromofób RCC-ben szenvedő betegeknél, és jelezték, hogy nincs prognosztikai értéke a papilláris RCC-vel kapcsolatban, ami arra utal, hogy összefüggés van a BMI és az RCC prognózis között szövettani altípusok szerint különbözhet (28). Magas BMI-vel (≥25 kg/m 2) rendelkező, nem metasztatikus tiszta sejtes RCC-s betegek újabb közelmúltbeli munkája az idősebb betegek (≥45 év) jobb prognózisával függött össze a fiatalabb betegeknél (

Az RCC-hez kapcsolódó elhízási prognosztikus biomarkerek - a szokásos gyanúsítottak

Bár a zsírszövet bőséges mennyiségű adipokint választ ki az emberi test homeosztázisának fenntartása érdekében, a zsíranyagcsere szabályozásában számos molekula és fehérje vesz részt. Amikor ez a mechanizmus nem működik és nem megfelelően szabályozódik, anyagcsere-egyensúlyhiányhoz és elhízott állapothoz vezet (32). Mivel az RCC az elhízással összefüggő rák és metabolikus betegségnek számít (33,34), számos adipokint vizsgáltak RCC-ben, és a leggyakrabban vizsgált adipokinek a leptin/leptin receptor és az adiponectin (35). Az RCC-ben feltárt egyéb feltörekvő adipokinek az omentin, a visfatin és a rezisztin néhány példa (20).

Leptin

A leptin egy biológiai polipeptid, amelyet az adipociták kiválasztanak a vérkeringésbe (36,37). A leptin hormont eredetileg 1994-ben fedezték fel a testtömeg homeosztatikus szabályozásában való kapcsolata révén (38). Amikor a leptin a vér-agy gáton kívüli régiókon keresztül, beleértve a hipotalamusz egyes részeit is, eljut az agyba, csökkenti az étvágyat és fokozza az anyagcserét (39,40).

A leptin elsődleges szerepe az élelmiszer-fogyasztás és az energiafogyasztás fenntartása az emberi testben, ezért a leptint jóllakottsági hormonnak tekintik (41). Az elhízott emberek szérumában megnövekedett szinten található a leptin (42,43). Az elhízott emberek körében keringő leptin magas szintje nagyobb mennyiségű zsírszövetet tükröz a szervezetben, a leptinnel szembeni hiány vagy ellenállás pedig hozzájárulhat a súlyos elhízáshoz (44,45). A leptin a leptin receptorokon keresztül Janus kináz (JAK2) útvonalak indukálásával aktiválja a citokin szignál transzdukciót (1. ábra) (46). Tanulmányok bebizonyították, hogy a leptin más molekuláris útvonalakat is elindít, mint például a Janus kináz (JAK) 2/3, a foszfoinozit-3 kináz (PI3K) és az extracelluláris szignálszabályozó kináz (ERK) 1/2, amelyek elősegíthetik a rákos sejtek túlélését, szaporodását és migrációját ( 47-50).

Az elmúlt 10 évben tanulmányozták a leptin és az RCC kapcsolatát, különös tekintettel az alapmechanizmusok összefüggésére az RCC fejlődésével és progressziójával. A mai napig a vizsgálatok hiánya a leptin keringésének mechanizmusaira és annak hozzájárulására irányult az RCC kialakulásához (37,51). A keringő leptinszint és az RCC kockázatának összefüggését értékelő tanulmányok ellentmondásos eredményeket adtak. Spyridopoulos és mtsai tanulmánya. [2009] kimutatta, hogy a keringő leptin szintje fordítottan összefügg az RCC kockázatával, miután beállította az olyan zavaró tényezőket, mint a BMI, a diabetes mellitus kórtörténete és más adipokinek, például az adiponectin (52). Ezzel szemben Liao és mtsai. számoltak be arról, hogy a szérum magasabb leptinszintje szignifikánsan összefügg az RCC-vel a kaukázusiaknál, de afrikai amerikaiaknál nem volt összefüggés a leptin szinttel és az RCC kockázatával (53,54). Zhu és munkatársai nemrégiben végzett szisztematikus áttekintése és metaanalízise rámutatott arra, hogy a szérum leptinszint csökkent a férfiaknál az RCC-ben szenvedő nőkhöz képest (55). Ezenkívül a metaanalízis megállapításaiból Zhu és team [2018] arra a következtetésre jutottak, hogy a leptin szint nem biztos, hogy összefüggésben van az RCC kockázatával és progressziójával (55).

Leptin receptor

A leptin egy sejtfelszíni leptin receptoron keresztül hat, amely az 1. típusú citokin receptor (1. ábra) (46). Az egyetlen leptinreceptor transzkriptumának alternatív splicingje több leptin receptor izoformát eredményez, de úgy tűnik, hogy egyetlen izoform okozza a leptin teljes hatását. A leptin receptor (hosszú forma) más szövetekben, a központi idegrendszerben expresszálódhat. A leptin-receptorok teszik ki a legtöbb leptin-hatást (56). A leptin receptor szerepet játszik az energia homeosztázisában, és összefüggésben van az emberek elhízásával, és az oldható leptin receptor megemelkedett koncentrációja összefügg az alvási apnoéval, függetlenül a BMI-től (57). A leptin receptorok sok tumorsejt-típusban is expresszálódnak (58,59).

Lee és mtsai. [2017] nemrégiben vizsgálták a leptin receptor expresszióját a felső traktus urothelialis carcinomájában, beleértve néhány RCC szövetmintát, és megállapította, hogy bizonyos szignifikáns korreláció áll fenn a megnövekedett BMI és magas szérum kreatininszinttel rendelkező betegeknél. Ezenkívül a leptin receptor expressziója ezekben az esetekben rossz recidíva mentes és rák-specifikus túléléssel volt összefüggésben, és azt sugallják, hogy a leptin receptor független előrejelzője a rossz megismétlődésmentes túlélésnek és a rák-specifikus túlélésnek a betegcsoportjukban (60), azonban Az RCC prognózis-markerének értéke továbbra is vitatható, mivel kutatócsoportunk nem publikált bizonyítékai egy malajziai egyközpontban diagnosztizált tiszta sejtes RCC-betegek kohorszának RCC-szövetében található leptin-receptort vizsgálták, és kiderült, hogy ez a leptin-receptor nem volt prognosztikai mutató, a betegség progressziójának mutatója. Ugyanakkor a leptin receptor expressziós szintje az RCC szövetekben képes lehet megkülönböztetni az RCC altípusokat, mivel az ausztráliai kohorszban végzett immunfestés azt mutatta, hogy a leptin és a leptin receptora magasabb volt vese oncocytomában, mint a tiszta sejtes RCC és a kromofób RCC (61).

Adiponektin

Az adiponektint a zsírszövet választja ki, és szabályozza a glükóz és a lipid anyagcserét. Az adiponektin megtalálható a plazmában, ahol inzulinérzékenyítő hatása van, ami növeli az izmok glükózfelvételét és csökkenti a máj glükóztermelését vagy a zsír felhalmozódását (62). Az adiponektin alacsony plazmaszintjét metabolikus szindrómában, elhízásban és elhízással kapcsolatos betegségekben, például 2-es típusú cukorbetegségben (63-65) szenvedőknél tapasztalják. Az energia-anyagcsere és a karcinogenezis adiponektin-szabályozását és annak hozzájárulását az elhízás és az RCC kockázatához a 2. ábra szemlélteti (66). Emellett kimutatták, hogy az alacsony keringő adiponektin-szint összefügg az elhízással kapcsolatos daganatokkal, például mell-, prosztata- és vastagbélrákokkal (66-69). RCC-ben számos tanulmány értékelte az adiponektin prediktív vagy prognosztikai jelentőségét (11,53,54,70,71).

A keringő adiponectin pre-diagnosztikai és műtét előtti szintjét vizsgáló vizsgálatok RCC-ben szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb vagy alacsonyabb adiponectin-szint tendenciát jelentettek az RCC-vel nem rendelkező kontrollokhoz képest (11,12,53,54,69,72,73 ). Ezért valószínű, hogy az alacsonyabb keringő adiponectin szint kockázatot jelent az RCC számára. Ezenkívül ezt alátámasztották olyan vizsgálatok is, amelyek azt találták, hogy az ADIPOQ rs1802052-ben előforduló egyetlen nukleotid polimorfizmusa befolyásolja a keringő adiponektin szintjét és az RCC kockázatát (73,74). Az RCC tumor műtéti eltávolítása után keringő adiponectin szintet vizsgáló tanulmány megállapította, hogy a keringő adiponectin magasabb volt RCC betegeknél a kontrollokhoz képest (53). Nem világos, hogy a műtéti eltávolítás hatással volt-e a keringő adiponectin szintre, mivel egyik vizsgálat sem értékelte az adiponectint nephrectomia előtt és után.

Az RCC prognosztikai tényezőként keringő adiponektin keringési eredményei ellentmondásosak. Három tanulmány arról számolt be, hogy a 4 cm-es határértéknél a méret befolyásolhatja az adiponektin szintjét (12,71,75). Ito és mtsai. [2017] és Wang és mtsai. [2016] alacsonyabb adiponektinszintet talált a daganatokban

Felkapott adipokinek, mint prognosztikai biomarkerek az RCC kapcsán

Omentin

Az Omentin egy nemrégiben azonosított zsírspecifikus adipokin, amelyet az omentin 1 és a 2 gén kódol. Úgy tekintik, hogy magas és szelektív módon expresszálódik a zsigeri omentális zsírszövetben. Ez a fehérje főleg a zsírszövetben található meg, de a szívben, a tüdőben, a petefészekben és a placentában is kifejeződik. Egy nemrégiben végzett kutatás szerint az omentin szerepet játszik a prosztatarák kialakulásában (78). Shen és munkatársai szemléltették, hogy az újonnan diagnosztizált RCC betegek kis csoportjában jelentősen csökkent a szérum omentin szintje az egészséges kontrollokhoz képest. Jelentős negatív korrelációt tártak fel az omentin-1 között a WHR-rel és a BMI-vel, azonban hosszú távú vizsgálatokat kell még kidolgozni annak prognosztikai értékének meghatározásához (79).

Visfatin

A visfatin egy 2004-ben azonosított adipokin, amelyet zsigeri zsírban termelnek és választanak ki (80). Molekulatömege 52 KDa, génje 491 aminosavat kódol. A visfatin a pre-B sejtkolónia-fokozó faktor (PBEF) néven is ismert, és elismert nikotinamid-foszforibozil-transzferáz (Nampt) néven is (81). Megállapították, hogy a visfatin túlnyomórészt a makrofágokból szabadul fel, nem pedig az adipocitákból (82). Megállapították, hogy szerepet játszik az emberi betegségekben, és részt vesz a sejtproliferáció és a hipoglikémiás hatások fokozásában. Egy tanulmány kimutatta, hogy a megnövekedett visfatin a rák kialakulásához és progressziójához vezet a jelátviteli utak, például a P13K/AKT, az ERK1/2 és a JAK2/STAT3 aktiválásával (83). Zhang és társszerzői [2017] RT-PCR kísérletei azt találták, hogy a visfatin gén expressziója szignifikánsan magasabb volt a tiszta sejt RCC-ben, mint a szomszédos normál szövetekben, ami azt jelzi, hogy ez a tiszta sejt RCC fokozott kockázatával jár (84).

Apelin

Az Apelin egy 77 aminosavból álló, bioaktív peptid, amelyet az utóbbi időben fedeztek fel, és amely bizonyítottan az apelin (APJ) receptor endogén liganduma (85), amelyet széles körben expresszálnak a különféle szervek, így a vese, a zsírszövet és az emberi plazma (86). A közelmúltban az apelint az elhízáshoz kapcsolódó jótékony adipokinnak írták le, és egyre nagyobb a tudatosság az apelin potenciális szerepéről a glükóz és az energia-anyagcserében (87). A rák esetében a gyomorrák klinikai jellemzőivel és prognózisával társul (88). Noha az Apelin tumor növekedésserkentő, és javasolta a rákok diagnosztikai biomarkereit, még az RCC (86), valamint Zhang és munkatársai [2017] előzetes munkája is szignifikánsan szabályozta az apelin mRNS expresszióját tiszta sejtes RCC mintákban, a szomszédos normál szövethez képest (84). Ez további korrelációs vizsgálatokat indokol, amelyek megerősítik RCC prognosztikai képességét.

Resistin

A rezisztin egy ciszteinben gazdag peptidhormon, amelyet adipociták választanak ki, és megtalálhatók a keringésben (89), és különféle rákos megbetegedésekben tanulmányozták (90,91). Miután azt javasolta, hogy vegyen részt az RCC fejlesztésében a proliferációra, a mitózisra és a gyulladásra gyakorolt hatásai révén, egy tanulmány bemutatta, hogy a tiszta sejt RCC-ben az ellenállás mRNS expressziója szignifikánsan megnövekszik-e a szomszédos normális szövetekhez képest (84). Bár az RCC rezisztin prognosztikájával kapcsolatban nem végeztek tanulmányokat, ez feltétlenül feltárási terület lehet.

Következtetések

Ez az áttekintés megkülönböztetett bizonyos elhízással kapcsolatos méréseket és az adipokineket (például az adiponektint) mint az RCC potenciális detektálási/prognosztikai markereit, amint azt korábban kifejtettük. Továbbá rendkívül valószínűnek tűnik, hogy bizonyos mutatók [például a BMI, a derék körülményei (WC)] (28,29,31,92,93) és a fehérjék (azaz az adiponektin) jobb értéket nyújthatnak, ha a meglévő gyakorlati eszközökkel együtt használják őket ( mint például a TNM staging és a Fuhrman-fokozat) (70,71,75) az RCC esetek detektálására, megerősítésére és nyomon követésére holisztikusan, összehasonlítva az egyedi prognosztikai marker vagy eszköz hagyományos alkalmazásával. Ezenkívül még több munkát kell elvégezni a többi adipokinnal, valamint korrelációs és patofiziológiai vizsgálatokat kell elvégezni, mielőtt ezeket az elhízással kapcsolatos fehérjéket és méréseket fel lehetne használni a standard klinikai gyakorlatban az RCC prognosztikájára.

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzet

Érdekkonfliktusok: A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.